Diskuse

Metoprolol je považován za model, substrátu CYP2D6, jako je tento enzym zprostředkovává 70%-80% jeho metabolismus a téměř všechny jeho α-hydroxylace. V této studii uvádíme změny ve farmakokinetice metoprololu během těhotenství. Těhotenství zvyšuje metabolismus metoprolol, jak určí významné zvýšení metoprolol CL/F, odpovídající snížení plazmatické metoprolol/α-hydroxymetoprololu metabolický poměr a množství nezměněného mateřského léčiva. Tato studie je první zpráva metoprolol CL/F v rozsáhlé, střední a chudé metabolismem a metoprolol CLrenal a metoprolol/α-hydroxymetoprololu metabolický poměr v plazmě a moči v průběhu těhotenství ve srovnání s poporodní depresí.

naše výsledky jsou v souladu s předchozími zprávami o zvýšené aktivitě CYP2D6 během těhotenství.2,3 Naše studie hodnotila nejen pozdní těhotenství, jak uvádí Högstedt et al, ale také v časném a středním těhotenství. Jak se očekávalo, EMs v naší studii prokázala významné zvýšení metoprololu CL / F během středního těhotenství (p < .05) a pozdní těhotenství (p < .05) ve srovnání s poporodní. Podobný trend jsme viděli v časném těhotenství; malý počet subjektů však omezil sílu pro toto srovnání. U netěhotné populace byly při porovnání rozsáhlých a slabých metabolizátorů CYP2D6 hlášeny výrazné rozdíly ve farmakokinetice metoprololu.16A nedávná metaanalýza netěhotných zdravých dospělých vykázala 5, 9násobný rozdíl (p < .001) v metoprololu CL / F mezi EMs a PMs.16 PM v naší studii měl CL/F upravený podle hmotnosti v polovině a pozdním těhotenství, které bylo 14krát a 19krát nižší než průměrné hodnoty EMs během středního a pozdního těhotenství. Zdánlivě větší rozdíl v metoprolol CL/F vidět mezi EM a PM v těhotenství odráží neschopnost těhotenství modulovat CYP2D6 v PM, vzhledem k tomu, těhotenství upregulated CYP2D6 v IMs a EMs. Důvodem velké variability v rámci EMs je nejasný, ale může být sugestivní neidentifikovaných varianta alely, přítomnost známých alel, které nebyly testovány v naší studii, nebo přítomnost některých dalších neznámých, které přispívají proměnné.

Historicky, CYP2D6 byla myšlenka být non-indukovatelných enzymů u klasické dráhy pro indukci enzymů (např. těch, které se týkají pregnane x receptor a konstitutivní androstan receptor).17,18 bylo však navrženo, že snížená exprese malého heterodimerového partnera (SHP) může být částečně zodpovědná za indukci CYP2D6 v těhotenství.19 u myší humanizovaných CYP2D6 vedlo zvýšení hladin kyseliny retinové v játrech, endogenní sloučeniny, která indukuje SHP během těhotenství, k významnému snížení exprese CYP2D6.19 zvýšený metabolismus jiných substrátů CYP2D6 během těhotenství, včetně klonidinu, 20 dextrometorfanu, 17 fluoxetinu, 21 a nortriptylinu, 22 dále podporuje indukci CYP2D6. Bylo zjištěno, že průměrná norfluoxetin/fluoxetin MR byla o 58% vyšší v termínu (~36-37 týdnů těhotenství) ve srovnání s 2 měsíci po porodu.21 Další možná vysvětlení změn koncentrací metoprololu by zahrnovala změny průtoku krve, gastrointestinální absorpce a / nebo vazby na plazmatické bílkoviny. Změny v průtoku krve játry by měli mít jen skromný vliv na intravenózní metoprolol AUC, jako je metoprolol je střední poměr extrakce drog (ER = 0.5)23 a měl by mít žádný vliv na ústní AUC metoprololu. S ohledem na absorpci, Högstedt et al zjistili významný pokles perorální biologická dostupnost metoprololu v průběhu těhotenství a trend k větší močových využití obou metoprolol a jeho hlavních metabolitů (α-hydroxymetoprololu, O-demethylmetoprolol, a metabolitu kyseliny).2 tyto údaje naznačují,že perorální absorpce metoprololu není narušena, ale spíše zvýšena během těhotenství, 2 a snížená biologická dostupnost odráží zvýšený metabolismus prvního průchodu. Podobně se může během těhotenství zvýšit střevní průtok krve, ale to by pravděpodobně vedlo ke zvýšené a nesnížené absorpci metoprololu. Pokud jde o vazbu na proteiny, Högstedt et al zjistil, že vazba na plazmatické bílkoviny metoprololu je nízká a srovnatelná během těhotenství (9%) ve srovnání s poporodním (11%).2 zvýšený metabolismus CYP2D6 je proto nejpravděpodobnějším vysvětlením zvýšeného CL/F metoprololu během těhotenství. Uvědomujeme si, že biologická dostupnost metoprololu závisí na dávce u netěhotných subjektů jak pro formulace ER, tak pro IR.24,25 pokud je nám známo, nejsou publikovány žádné studie o nelineární farmakokinetice s nízkými dávkami metoprololu v ustáleném stavu. Vnitřní hodnocení těchto subjektů užívajících stejnou dávku během těhotenství a po porodu (n = 4) prokázala, že metoprolol CL/F byla výrazně vyšší v těhotenství než po porodu (551 ± 195 vs 194 ± 59 L/h, respektive; P < .05). Střední dávka pro každou fázi se pohybovala od 75 do 100 mg, což by omezilo dopad nelinearity při dávkování. Nicméně, omezení naší studie je, že subjekty obdržely různé dávky metoprololu v průběhu každé studie fáze, protože dávky byly na základě klinické potřeby, a nejsou upraveny pro výzkumné účely.

při porodu byly plazmatické koncentrace pupečníkové šňůry (žilní i arteriální) podobné plazmatickým koncentracím matky 1-5 hodin po podání metoprololu i α-hydroxymetoprololu, což svědčí o rychlé rovnováze mezi 2 oběhy. U metoprololu i α-hydroxymetoprololu byla zjištěna významná korelace mezi plazmatickou koncentrací žilní šňůry a plazmatickou koncentrací matky. V předchozí studii, Lindeburg et al uvádí poměr smíšené pupečníkové plazmě na mateřské plazmatické koncentrace metoprololu přibližně 1, s významnou korelací mezi metoprolol smíšené pupečníkové plazmě a v plazmě matky (r = 0.99, P < .001).26

pět subjektů bylo léčeno léky, o nichž je známo, že interagují s CYP2D6. Fluoxetin je silný inhibitor CYP2D6, u kterého bylo anekdoticky prokázáno, že při podávání s metoprololem vede k symptomatické bradykardii, případně inhibicí metabolismu metoprololu.13 při nejnižší doporučené dávce fluoxetinu, 20 mg / den, se AUC desipraminu (substrát CYP2D6) zvýšila o 380%.27 sertralin je naproti tomu slabým až středně závažným inhibitorem CYP2D6 závislým na dávce.14,28 Ve 2 samostatných studií, zdravé netěhotné EM subjektů podána jednorázová dávka metoprolol 100 mg sertralin 100 mg/den, ukázala významné zvýšení AUC o 48% (n = 16) a 67% (n = 7).14 Tyto výsledky byly v souladu s dřívější studií a prokázala zvýšení AUC substrátů CYP2D6 v průměru o 18% s sertralin 50 mg/den, 30% s sertralin 100 mg/den, a 64%, s sertralinu v dávce 150 mg/den.28 Naše předměty získal 25-50 mg/den během těhotenství a 75 mg/den, během šestinedělí, kde průměrné zvýšení AUC metoprololu o 0%-30%, lze očekávat, že. Po odstranění subjektů sertralinu nedošlo v této studii k žádné významné změně farmakokinetických parametrů nebo závěrů. Současné podávání s hydroxychlorochin (400 mg denně) byly hlášeny výrazně zvýšit AUC metoprololu o 65% v 6 homozygotní EM muži inhibice CYP2D6.15 v Současné době neexistují žádné studie na low-dávky, interakce s metoprololu. Náš subjekt, na hydroxychlorochinu 200 mg denně, se nezúčastnil poporodní studie, aby umožnil srovnání. Když byl tento subjekt odstraněn z analýzy, nezměnil celkové závěry ani farmakokinetickou analýzu naší studie.

změny pozorované v renální clearance léčiva během těhotenství lze přičíst změněné rychlosti glomerulární filtrace (GFR), aktivní tubulární sekreci a/nebo reabsorpci.29 Metoprolol CLrenal byl významně vyšší v pozdním těhotenství (139 ± 51 mL/min) ve srovnání s poporodním (92 ± 31 mL/min). Nicméně, renální změny by měly mít pouze menší vliv na poločas nebo celková clearance metoprololu v těhotenství kvůli nízké vylučování léku v nezměněné formě (<3%).2 zjistili jsme také špatnou korelaci mezi renální clearance a clearance kreatininu. Možným vysvětlením špatné korelace je, že metoprolol podléhá čisté renální reabsorpci, ke které dochází neznámým mechanismem.

Pozorovány zvýšené CLrenal -4 měsíce po porodu) ve srovnání s postlactation (6-13 měsíců po porodu) může být spojena s poruchou funkce nemají vrátil k normálu tím, že 4 měsíce po porodu. Pokles koncentrací prolaktinu během prvních 6 měsíců po porodu u kojících žen mohl ovlivnit pomalý návrat k výchozí hodnotě. Koncentrace prolaktinu se zpočátku zvyšují s kojením do 60 dnů po porodu, ale poté rychle klesají mezi 12 a 18 měsíci po porodu.30 U lidí a u potkanů, snížená funkce ledvin byla spojena s nárůstem hladiny prolaktinu, případně přímým působením na renální prolaktinových receptorů, změny v renálním plazmatickém průtoku a GFR, zvýšení sekrece aldosteronu, a/nebo přímé renální interakce s vasopresin.31,32 další výzkum je zapotřebí zkoumat mechanismus za vyšší metoprolol CLrenal během laktace.

naše zjištění ukazují, že metoprolol je koncentrován v mateřském mléce, což dokazuje průměrný poměr AUC mezi mlékem a plazmou 2,4 ± 0,3. Protože metoprolol je slabá báze (pKa 9.7) s nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny a mírné rozpustnosti v tucích, lze očekávat, že lék bude snadno přenášet do mléka a ionizaci, protože mléko je mírně nižší pH. Nicméně, proces aktivní transport metoprolol nelze vyloučit. Budoucí výzkum je nutný k charakterizaci transportérů metoprololu v epitelu mléčné žlázy. Naše mléko:poměr AUC v plazmě je v rozmezí dříve hlášených (2, 0-3, 1) u 3 žen.33 koncentrace metoprololu v mateřském mléce byly v průměru 2, 6krát vyšší (n = 3) než v plazmě. Předchozí práce uváděly podobné nálezy, ve kterých byla koncentrace metoprololu v jednom časovém bodě v mateřském mléce v průměru 3-3, 5krát vyšší než mateřská plazma.2 Nicméně, relativní dávka pro dítě (<1.0% matka je váha upravena dávka) metoprolol přes mateřské mléko je dostatečně nízká, takže expozice je nepravděpodobné, že bude klinicky významné pro kojence.

očekává se, že posílená metabolismus metoprololu v EM a IM předmětů během těhotenství bude mít za následek snížení farmakologické aktivity, protože α-hydroxymetoprololu je pouze o jednu desetinu tak silné, jako je metoprolol v β-adrenergní receptory blokující aktivitou.34 klinická pozorování skutečně naznačují, že bez úpravy dávky může být účinnost metoprololu u těhotných žen snížena.35 některé z našich subjektů vyžadovaly vyšší dávky během těhotenství ve srovnání s poporodní. Různé indikace pro použití metoprololu u našich subjektů však ztěžovaly přísné vyhodnocení účinku farmakokinetických změn v těhotenství na klinickou odpověď. Vysoká intra – a interindividuální variabilita, stejně jako gestačního věku závislé změny v metoprolol farmakokinetika a farmakodynamika v průběhu těhotenství je terapeutické použití metoprolol obzvláště náročné. Genotypizace CYP2D6 může být považována za rozlišující špatné a střední metabolizátory od extenzivních nebo ultra metabolizátorů před léčbou. Účinky genotypu CYP2D6 jsou stejně velké jako účinky těhotenství na farmakokinetiku metoprololu. Vyhodnocení vztahu mezi klinickou odpovědí a genotypem však bude vyžadovat další vyšetřování. Na rozdíl od metoprololu je atenolol, renálně eliminovaný beta-blokátor, potenciální alternativou během těhotenství. Atenolol CL / F v pozdním těhotenství se významně neliší ve srovnání s poporodním.9 interindividuální variabilita CL / F atenololu je menší než 27% během poloviny těhotenství, 29% v pozdním těhotenství a 45% po porodu.9 ve srovnání s metoprololem má atenolol předvídatelnější PK během těhotenství a po porodu,což usnadňuje jeho použití.9

závěrem naše studie popisuje změny farmakokinetiky metoprololu během těhotenství. Vzhledem k velkému genotypu a těhotenstvím vyvolaným změnám ve farmakokinetice metoprololu u těhotných žen, pokud je vyžadován betablokátor, je třeba očekávat výzvy při dávkování metoprololu. To platí zejména pro EMs. Pokud se vyskytnou nedostatečné klinické odpovědi, je třeba zvážit agresivnější dávkování nebo léčbu alternativním betablokátorem.