terapeutická odpověď na antidepresiva je často částečná. Než pacient dosáhne remise symptomů, může být předepsáno více studií léků. Dále nebyla stanovena žádná všeobecně uznávaná definice deprese rezistentní na léčbu (TRD). Nejčastěji navrhovanou definicí (a definicí použitou v tomto článku) je neschopnost dosáhnout remise 2 nebo více adekvátními antidepresivními léčbami.1

asi 20% až 30% pacientů s depresí je rezistentních na léčbu. Celková celosvětová prevalence TRD v primární péči byla 21,7%.2 V USA, asi 15,7 milionu dospělých mít alespoň 1 hlavní depresivní epizodu v minulém roce, a 10% až 15% velkou depresivní poruchou (MDD) případy mohou být klasifikovány jako léčbu rezistentní.3,4 v retrospektivní longitudinální kohortové analýze v populaci Medicaid splnilo kritéria pro TRD 25,9% farmakologicky léčených dospělých s MDD.5 podobně byla TRD v tomto přehledu definována jako zahájení třetího léčebného režimu po 2 adekvátních režimech antidepresiv.

proč je to důležité? Rezistence na léčbu je často spojena s vysokou mírou postižení a komorbidity. Vzhledem k významné prevalenci a dopadu TRD, výzkum lepšího porozumění a léčby těchto pacientů je prvořadý. Byla navržena farmakogenetika pro přizpůsobení terapie a teoreticky obcházení rezistence na léčbu k dosažení lepších výsledků.

Methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) je gen, který kóduje enzym, podobně nazývá MTHFR. Enzym převádí 5,10-MTHF na 5-MTHF. 5-MTHF pak daruje methylovou skupinu při přeměně homocysteinu na methionin. Snížená nebo nepřítomná exprese MTHFR vede ke snížení hladin 5-MTHF, což pak vede k vysokým hladinám homocysteinu. To má za následek suboptimální produkci monoaminů, včetně serotoninu, dopaminu a norepinefrinu, jakož i následné abnormality v nervových a cévních drahách.6

Screening na polymorfismy MTHFR byl navržen v minulých letech kvůli slabým asociacím se stavy, jako je srdeční onemocnění, špatné výsledky těhotenství a kolorektální karcinom.7 v poslední době rostoucí počet studií naznačuje screening polymorfismů MTHFR u pacientů s depresí. Tento návrh je založen na prokázaných souvislostech mezi abnormálním metabolismem folátů a vysokými hladinami homocysteinu a zvýšeným rizikem MDD a sníženou účinností antidepresiv.

V meta-analýze Wu a kolegové ze dne 26 publikovaných studií, včetně 4,992 deprese případech a 17,082 kontroly, MTHFR C677T polymorfismus bylo spojeno se zvýšeným rizikem deprese, zejména v Asijské populaci. Tento vztah nebyl pozorován u starších osob.8 více nedávný článek přezkoumání 6 malých studií, od roku 2005 do roku 2016 navrhl, že MTHFR A1298C polymorfismus (prostřednictvím abnormálního metabolismu homocysteinu a kyseliny listové cykly) může hrát roli v identifikaci osob v riziku rozvoje MDD zejména ženy v bílé populaci.9

protože se zdá, že navrhovaný mechanismus rezistence na léčbu spojený s polymorfismy MTHFR souvisí s metabolismem folátů, byla doporučena suplementace L-methylfolátem. V 60-denní randomizované studii selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a L-methylfolate vs SSRI a placebo, pacienti předepsané SSRI s L-methylfolate měl větší rychlost odezvy (snížení základní příznaky tím, že nejméně 50%), který byl statisticky významný (P = .04) vs pacienti užívající placebo.10

v primární péči a speciální nastavení, screening pacientů s TRD pro polymorfismy MTHFR byl navržen. Lab-Corp (Burlington, NC) a Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) mají test DNA, který detekuje mutace C677T a a1298c v genu MTHFR pomocí vzorků plné krve; náklady jsou však vysoké. V DC/Maryland/Virginia regionu, testování cena se pohybuje od 390 dolarů, pokud pacient požádá ho z laboratoře na 325 dolarů, když požádal prostřednictvím instituce, která má účet s LabCorp. Ačkoli existuje jen málo údajů o falešně pozitivních a falešně negativních hodnotách, zdroj 1 navrhl analytickou citlivost a specificitu 99% pro testy.11

jakmile jsou získány, mohou pozitivní výsledky screeningu pomoci při řízení dalších kroků, pokud jde o doplňkové nebo další linie terapie. Vzhledem k vysoké ceně testu a pozitivním reakcím s dodáním L-methylfolátu zůstává otázkou: proč nedoplnit pacienty s TRD folátem a vzdát se screeningu? Z těchto 2 důvodů: léčebná dávka v uvedených studiích je 15 mg L-methylfolátu. Tato dávka je často nedostupná volně prodejná a může stát až 75 USD za 90 tobolek. Navíc vysoká dávka methylfolátu může zvýšit riziko rakoviny tlustého střeva u některých subpopulací, jako jsou ty s prekancerózními lézemi.12,

i když aktuální údaje se zdají slibné, je zapotřebí další výzkum, aby prozkoumala výhody suplementace folátu v rozsáhlejší studii vzorky a možná další cílené možnosti léčby pro pacienty s TRD s MTHFR genové polymorfismy.