viz odpovídající článek na straně 1977

Frank, symptomatický nedostatek biotinu je vzácný výskyt. Jen dobře zdokumentované případy se vyskytly v souvislosti s totální nebo téměř totální intravenózní krmení bez biotin doplnění, při chronické konzumaci un-nedenaturovaný vaječný bílek, a s vrozené poruchy metabolismu, které vedou k biotin plýtvání (1, 2). Jediným případem, který neodpovídá žádné z těchto zavedených asociací, je případ kojence krmeného rýží, která měla pravděpodobně velmi nízký obsah biotinu (1). Existují však pozorování, která naznačují, že absence zjevného nedostatku biotinu neznamená optimální nutriční stav biotinu.

těhotenství je klinickým stavem, který vzbuzuje zvláštní obavy. Studie u několika druhů zvířat, včetně myší, křečků, kuřat a krůt, ukázaly, že nedostatek biotinu je teratogenní (3). Například, plody okrajově biotin-deficientní myši přehrady, vysokým výskytem kosterních malformací, včetně >50% incidenci rozštěpu patra, mikrognacie, microglossia, a přední a zadní-zkrácení končetin (4). Přesto tyto myší přehrady vykazují pouze metabolické abnormality. Přehrady normálně přibírají na váze a nevykazují žádné fyzické známky nedostatku biotinu (3, 4); není ovlivněna reprodukční účinnost ani přírůstek hmotnosti plodu.

několik pozorování naznačuje, že tento myší model nedostatku biotinu je relevantní pro lidské těhotenství. V těchto biotin-deficientní myši přehrady, 2 – až 3-násobné zvýšení vylučování 3-hydroxyisovaleric kyseliny (3HIA)3, která odráží sníženou aktivitu biotin-dependentní enzym methylcrotonyl–CoA carboxylase, se vyskytuje brzy v těhotenství; načasování a velikost zvýšení je podobná zvýšení 3HIA, ke kterému dochází spontánně během prvního trimestru těhotenství u člověka (3). Zvýšení 3hia má tendenci přetrvávat po celou dobu těhotenství a normalizuje (nebo se alespoň vrátí k normálu) s 2 wk suplementace 300 µg/d biotinu (5), což je 10násobek současného adekvátního příjmu (AI) pro biotin. Ženy, kteří vyvíjejí tuto mezní míra biotinu přibírání na váze normálně během těhotenství a nevykazují žádné zjevné příznaky nedostatku biotinu (3).

zjevný rozpor mezi mírným snížením stavu biotinu myší matky a hlavními účinky na vývoj kostry plodu může být důsledkem toho, že plod myši je pozoruhodně chudým parazitem biotinu (3). Marginální nedostatek biotinu v myší přehradě má za následek závažný nedostatek biotinu u plodu. Například u přehrad krmených 5% vaječnou bílou dietou se aktivita jaterní propionyl – CoA karboxylázy snižuje na 70% aktivity v kontrolních přehradách; u plodů těchto samic s deficitem biotinu však aktivita jaterní propionyl-CoA karboxylázy klesá na 14% aktivity plodů kontrolních přehrad (4, 6). V souladu s tímto pozorováním je placentární transport biotinu pravděpodobně nedostatečný jak v těhotenství člověka, tak u myší (1, 3).

v této souvislosti článek Perry et al. (7) v tomto čísle časopisu Journal of Nutrition je uvedena mezníková studie. Toto je první studie o těhotenství u člověka, která kontrolovala příjem biotinu v potravě a je také první, která kvantifikovala obsah biotinu ve stravě. Jedná se o vůbec první studii, která kontrolovala a kvantifikovala příjem biotinu u kojících žen a ve srovnání s těhotnými ženami. Je poskytnut solidní důkaz zvýšené exkrece 3HIA, což potvrzuje předchozí zprávy, že marginální nedostatek biotinu se vyskytuje spontánně u podstatné části žen během normálního těhotenství. Kromě toho, přiměřené důkazy je poskytována na podporu závěru, že biotin příjem alespoň 2-3 krát AI je pravděpodobně zapotřebí ke splnění požadavku těhotenství.

Ať už způsobené genetické vady nebo nedostatku biotinu (1, 2), snížená aktivita methylcrotonyl-CoA carboxylase vede k hromadění jejího substrátu 3-methylcrotonyl CoA. Protože acyl-CoA sloučeniny jsou rozdělené do mitochondrií, akumulace 3-methylcrotonyl CoA a 3-hydroxyisovaleryl CoA by vést k narušení esterifikované CoA volného CoA poměry a nakonec, potenciálně smrtící mitochondriální toxicity (8, 9). Aby se tomu zabránilo, je 3HIA-CoA detoxikována transesterifikací karnitinu na 3HIA-karnitin (3hiak). Reakce je katalyzována karnitin acetyltransferázu, který je jedním z rodiny enzymů s různou délkou řetězce specifičnost a organely a distribuci orgánů; tyto jednat ve shodě s převodem acylcarnitine z mitochondrií prostřednictvím karnitinu-acylcarnitine translocase bránit CoA poměry (9). Hromadí 3HIAc se přenáší přes vnitřní mitochondriální membránu do translocase, což vede ke zvýšení plazmatických a močových 3HIAc a 3HIA (10, 11), a případně také k sekundární deficience karnitinu (12). 3HIA pravděpodobně vzniká přednostně hydrolýzou 3hiaku v cytosolu.

močový 3hiak je citlivým indikátorem marginálního deficitu biotinu u zdravých dospělých, u kterých je experimentálně indukován nedostatek biotinu (10). Zajímavé je, vylučování 3HIAc byl ve skutečnosti nižší u těhotných žen než u netěhotných kontroly žen, což naznačuje, že infekce močových 3HIAc není spolehlivým ukazatelem mezní biotinu v těhotenství. Stejnou nespolehlivost moči 3HIAc jsme pozorovali v těhotenství (nezveřejněné údaje). Naše výzkumná skupina potvrdila metabolickou patogenezi uvedenou výše v kultuře hepatocytů indukcí odděleného a kombinovaného deficitu biotinu a karnitinu (13). To znamená, že tvrzení Perry et al. to, že selhání zvýšení 3hiaku v moči souběžně s 3hia v moči je důkazem funkčního jaterního karnitinu, je rozumné a v souladu se zavedenými biochemickými mechanismy. Toto pozorování zvyšuje možnost, že tento funkční nedostatek karnitinu narušuje důležitý buněčný detoxikační mechanismus, který brání mitochondriální energetiku.

článek Perry et al. také nabízí zajímavé pozorování týkající se metabolismu biotinu. Zrychlil biotransformace biotin pro bisnorbiotin, neaktivní metabolit vytvořený β oxidace kyseliny valerové straně řetězce, byl pozorován v časném těhotenství, ale bisnorbiotin vylučování se vrátil k normálu tím, že pozdě v těhotenství (14), v souladu s připomínkami Perry et al. who pozorovala normální vylučování metabolitů i normální plazmatické koncentrace biotinu a metabolitů biotinu. Proto je třeba objasnit patogenezi nedostatku biotinu v těhotenství. Za zmínku, Perry et al. pozorovali podstatně zvýšené vylučování bisnorbiotinu během laktace, které bylo doprovázeno spíše sníženou než zvýšenou exkrecí 3HIA.

konečně práce Perryho a kol. (7) je chvályhodné z dalšího hlediska. V době, ve které soutěže pro čtyřleté a vnitropodnikové financování na podporu biomedicínského výzkumu v akademickém prostředí je obzvláště obtížné, tyto vyšetřovatelé prokázat obdivuhodnou předvídavost v provádění původní randomizované cholin intervenční studie způsobem, který povoleny další výzkum. Kromě toho, tyto vyšetřovatelé vykazují obdivuhodnou kreativitu při zvažování dalších stopových prvků, obdivuhodná vynalézavost při úpravě vzorku dostupnost studovat biotin výživy, a přiměřená otevřenost při popisu adaptace.

v souhrnu článek Perry et al. dělá základní pozorování o biotin stav v těhotenství a při kojení, nabízí rozumné závěry týkající se nedostatečnosti současného AI pro biotin v těhotenství, a vyvolává zajímavé otázky o výsledné metabolické poruchy a interakce těchto poruch s karnitinu stav, který by mohl narušit mitochondriální obranný mechanismus. Hamid řekl, významný vyšetřovatel v oblasti výživy a fyziologie biotinu, zeptal se před více než deseti lety (15): „biologická dostupnost biotinu a dostatečný příjem: proč se obtěžovat?“Studie Perry et al . poskytuje nový důkaz, že obtěžování stojí za to.