Abstrakt

Clostridium difficile–associated průjem a kolitida se objevily jako hlavní komplikace spojené s užíváním systémových antimikrobiálních látek. V této studii byly lékařské záznamy pro 18 subjektů, které dostávaly dárcovskou stolici nasogastrickou trubicí pro opakující se C. infekce difficile během 9letého období v jedné instituci byla zpětně přezkoumána. Během období mezi počáteční diagnózou kolitidy C. difficile a léčbou stolice dostalo 18 subjektů celkem 64 cyklů antimikrobiálních látek (rozsah, 2-7 kurzů; medián, 3 kurzy). Během 90 dnů po obdržení léčby stolicí zemřeli 2 pacienti na nesouvisející nemoci. U jednoho ze 16 přeživších došlo během 90denního sledování k jediné recidivě kolitidy C.difficile. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky spojené s léčbou stolice. Pacienti s rekurentním C. difficile kolitida může mít prospěch ze zavedení stolice od zdravých dárců nasogastrickou sondou.

pseudomembranózní kolitida byla poprvé popsána v roce 1893 . Do šedesátých let byla většina případů pseudomembranózní kolitidy spojena s předchozím použitím antimikrobiálních látek. Role Clostridium difficile jako příčiny průjmu byla popsána v roce 1978 . Dnes je C. difficile hlavní příčinou průjmu spojeného s antibiotiky a pseudomembranózní kolitidy . Závažnost C. difficile kolitida se pohybuje od mírných případů, které vyžadují o něco více než přerušení antimikrobiálních látek a podpůrných opatření, až po neřešitelný průjem a těžké, život ohrožující onemocnění. U kriticky nemocných pacientů s kolitidou C. difficile byla hlášena úmrtnost ve výši 24%.

doporučená léčba kolitidy C. difficile zahrnuje perorální podání metronidazolu nebo vankomycinu. Antimikrobiální intervence vyvolává klinickou odpověď u >90% pacientů. Mnoho pacientů nemá po ukončení léčby žádné další příznaky. U některých pacientů však může být prokázán asymptomatický transport C. difficile .

hlavním problémem v případech kolitidy C. difficile je symptomatická relaps po ukončení antimikrobiální léčby. Předchozí zkušenosti v naší instituci ukazuje, že většina recidiv se vyskytují v 7-10 dnů po ukončení léčby, což naznačuje, že relaps je vzhledem k opakování, spíše než reinfekcí. Frekvence relapsu byla hlášena 5% -50% a riziko se nejčastěji odhaduje na ∼20% . Jakmile má pacient jeden relaps, riziko následných relapsů je výrazně vyšší. Bylo hlášeno až 26 relapsů u jednoho pacienta .

recidivující kolitida C. difficile je obecně léčena dalším průběhem metronidazolu nebo vankomycinu a u mnoha pacientů je tato terapie úspěšná. U některých pacientů se však vyvine chronický recidivující vzorec kolitidy C. difficile. Některé režimy, které byly vyzkoušeny u těchto pacientů patří opakované a dlouhodobé kurzy perorálně podávaný metronidazol, vankomycin, kombinace metronidazol-vankomycin, kombinace rifampicin-vankomycin , a zacházení s cholestyramin po absolvování terapie vankomycinem .

omezené zkušenosti v severní Evropě a ve Spojených státech s náhradou bakteriální flóry stolice naznačují, že probiotické léčebné režimy mohou vyřešit opakující se epizody kolitidy spojené s C. difficile. Uvádíme výsledky získané ve studii pacientů s relapsujícím C. těžké infekce léčeni nasogastrically podáván stolice v jedné instituci během 9-ti leté období.

pacienti a metody

schválení studie. Metody použité v této studii byly přezkoumány a schváleny Institucionální Review Board na St. Mary ‚ s/Duluth Clinic Health System (SMDC; Duluth, MN).

pacienti. Tato studie byla retrospektivní přezkum lékařské záznamy z 19 po sobě jdoucích pacientů odkazoval se na hlavní řešitel (J. a.) pro nasogastrickou transplantace stolice od června 1994 do srpna 2002. Zařazení kritérií pro případ, že série byly (1) laboratorně potvrzenou diagnózou C. difficile kolitidy (viz Laboratorní Dokumentace C. difficile Infekce), (2) ⩾2 laboratorně potvrzených recidiv C. difficile po obdržení počáteční specifická antimikrobiální léčba, a (3) přiměřené klinické a laboratorní dokumentace (telefonicky nebo graf recenzi) pacienta posttransplantation kurzu. Jeden z 19 pacientů, kteří podstoupili transplantaci stolice, byl ze série případů vyloučen, protože lékařský záznam pacienta neobsahoval laboratorní dokumentaci C. difficile infekce. Zbývajících 18 pacientů je předmětem této zprávy. Postup transplantace stolice je shrnut v tabulkách 1, 2 a 3.

sběr dat. Lékařské záznamy pro pacienty v této sérii případů byly zkoumány z následujících důvodů: (1) dokument infekční proces a identifikovat antimikrobiální látky nebo látky, které s predispozicí pacienta k. C. difficile enterokolitida, (2) dokument počáteční laboratorní potvrzení C. difficile, (3) k ověření laboratorní dokumentace C. difficile se v období před transplantace stolice, (4) k dokumentu C. difficile léčebné režimy podávaných před transplantací, (5) ověřit laboratorní dokumentace C. difficile během 90 dnů po transplantaci, (6) na dokladu o klinické reakci na stolici transplantace, (7) k záznamu jakékoli léčby pro C. difficile obdržel během 90-ti denní posttransplantation období, a (8), aby prověřoval veškerý záznam o opakované hospitalizace pro diagnostiku a léčbu průjmu nebo jiné akutní infekční nemoci. Klinický průběh pacientů po transplantaci stolice byl dokumentován přezkoumáním lékařských záznamů SMDC nebo získáním záznamů z institucí pacientů (odkazující nemocnice nebo pečovatelské domy).

laboratorní dokumentace ofC. difficileinfection. Všechny předložené vzorky stolice byly vyšetřeny v klinické mikrobiologické laboratoři SMDC. Od dubna 1994 do července 2001, Bartelli je cytotoxin test kit (Bartell Laboratoře) byl použit k testování vzorků stolice na přítomnost C. difficile cytotoxin (toxin B). Počínaje srpnem 2001 byly vzorky stolice testovány na přítomnost toxinu A s použitím Triage Micro C. difficile assay(Biosite Diagnostics). Testování vzorků stolice bylo provedeno v souladu s pokyny poskytnutými výrobcem každé ze zkušebních souprav. Kultivace pro C. difficile nebyla provedena s žádným ze vzorků stolice.

screening dárce transplantace stolice. Jedinci, kteří nedostávali antimikrobiální terapii za posledních 6 měsíců, byli považováni za vhodné pro potenciální darování stolice. Preferované stolice dárce (v tomto pořadí), byly (1) jedinci, kteří měli intimní fyzický kontakt s pacienty (manžela nebo významný partner), (2) rodinné členy domácnosti, nebo (3) jakékoli jiné zdravých dárců. Během 30 dnů před transplantací-obvykle posledních 7 dní-byli dárci stolice vyšetřeni na důkaz předchozí expozice nakažlivým infekčním agens (tabulka 1). Screening krve zahrnoval sérologické testování na viry hepatitidy A, B A C; HIV-1 a HIV-2; a syfilis. Všechny dárcovské vzorky stolice byly kultivovány pro střevní bakteriální patogeny, a každý vzorek stolice byl promítán pomocí světelné mikroskopie na přítomnost vajíček a parazitů v souladu se standardní laboratorní protokoly pro Klinické Mikrobiologie Laboratoř na SMDC. Patnáct dárců stolice bylo členy rodin příjemců; ve zbývajících 3 případech nebyli rodinní příslušníci k dispozici jako dárci a jako dárce byl použit dobrovolník zdravého personálu kliniky.

protokol transplantace stolice. Vzorky po transplantaci stolice byly připraveny tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Před postupu, každé stolici transplantaci příjemce byl předem s ⩾4-denní kurz perorální vankomycin (250 mg q8h) snížit C. difficile zatížení (tabulka 3). Tato léčba byla ukončena večer před transplantací. Ačkoli tento průběh vankomycinu snížil nebo eliminoval průjem u většiny pacientů, kontrola průjmu sama o sobě nebyla cílem léčby. Večer před dnem transplantace stolice a znovu ráno po transplantaci dostali pacienti perorálně 20 mg omeprazolu. Ráno po zákroku byla do žaludku pacienta umístěna nasogastrická trubice a poloha umístění špičky byla potvrzena břišní radiografií. Dvacet pět mililitrů suspenze transplantační stolice bylo nataženo do injekční stříkačky a vneseno do žaludku nasogastrickou trubicí. Nasogastrická zkumavka byla poté propláchnuta 25 mL sterilního 0, 9 N fyziologického roztoku a odstraněna. Po odstranění nasogastrické trubice bylo pacientům umožněno okamžitě obnovit normální stravu a fyzickou aktivitu. Po transplantaci byli pacienti sledováni telefonicky nebo klinickou návštěvou pro jakoukoli následnou exacerbaci nebo recidivu průjmu. Během týdnů po transplantaci byly vzorky stolice vyšetřeny na přítomnost C. difficile toxin a u většiny pacientů (tabulka 4).

Výsledky

Tabulka 4 shrnuje demografické charakteristiky a výsledky pro 18 osob. Průměrný věk pacienta (±SEM) byl 73 ± 9 let (rozmezí, 51-88 let). Třináct (72%) z 18 pacientů byly ženy. Pět pacientů bylo hospitalizováno v době transplantace stolice; zbývajících 13 bylo ošetřeno v ambulantní gastroenterologie kliniky. Z těch, kteří byli léčeni jako ambulantní pacienti, byli 3 obyvatelé pečovatelského domu.

u všech pacientů byla diagnóza kolitidy C. difficile potvrzena ⩾2 výsledky testu stolice pozitivní na toxin C.difficile. Průměrná doba (±SEM) mezi diagnózou kolitidy C. difficile a transplantací stolice byla 102 ± 24 dní (rozmezí 25-497 dní). Během tohoto období, 18 pacientů mělo kombinaci celkem 58 výsledky testu pozitivní na C. difficile toxin (průměr, 3.2 výsledky zkoušek; rozsah, 2-7 výsledky testů) a obdržel celkem 64 kurzů antimikrobiálních látek (myslím, 3.6 kurzy; rozsah, 2-7 kurzy) (tabulka 4). Tato léčba byla poskytována doporučujícími lékaři pacientů a zahrnovala různé režimy metronidazolu a vankomycinu.

dva pacienti (pacienti 7 a 10) zemřeli krátce po transplantaci stolice a předtím, než bylo možné získat další vzorky stolice pro analýzu toxinu C. difficile. Pacient 7 podstoupil peritoneální dialýzu pro konečné stadium onemocnění ledvin a byl v době transplantace těžce nemocný. Její stav zůstal nezměněn ihned po transplantaci. Třetí den po zákroku se u ní rozvinula peritonitida a krátce nato zemřela. Pacient 10 zemřel v důsledku pneumonie komplikující chronickou obstrukční plicní chorobu a aterosklerózu 14 dní po transplantaci stolice.

po transplantaci stolice předložilo 14 ze 16 přeživších pacientů celkem 20 vzorků stolice, které byly testovány na C. difficile toxin. Pacienti 3 a 11 nepředložili vzorky stolice po transplantaci stolice. Telefonická následná konverzace s pacientem 3 a přezkoumání klinického záznamu u pacienta 11 ověřily, že ani jeden z pacientů po transplantaci stolice nezažil recidivu průjmu. Oba pacienti zůstali bez průjmu během 90denního období sledování.

u pacienta 8 se vyvinul průjem ∼17 dní po transplantaci stolice a výsledky dalšího testu toxinu stolice C. difficile byly pozitivní. Byl léčen 10denním průběhem perorálně podávaného vankomycinu a průjem ustoupil do 4 dnů. Pacient nezaznamenal žádné další epizody průjmu a test toxinu stolice C. difficile přinesl negativní výsledek o 6 měsíců později. Mezi zbývajícími 15 pacienty, kteří přežili 90denní období sledování, nebyly žádné epizody posttransplantačního průjmu.

diskuse

flóra stolice je nejlépe chápána jako komplexní, živý, vzájemně závislý ekosystém. Během období zdraví bakteriální flóra potlačuje růst C. difficile v tlustém střevě . Široké spektrum antimikrobiálních látek, které mají potenciál narušit vyvážený ekologie stolice flóry, vytváří příležitost pro C. difficile přerůstání a s tím související produkce toxinů, které jsou zodpovědné za většinu klinických příznaků C. difficile. Základní problém v C. difficile není přítomnost patogenní organismus per se, ale absence zdravé flóry udržet růst patogenu potlačena . Proto, jeden by předpokládat, že obnovení bakteriální rovnováhu v tlustém střevě může vyřešit průjem státy způsobené nekontrolovaným růstem C. difficile.

za okolností, kdy konvenční terapie selhaly, má transplantace stolice několik výhod oproti opakovaným pokusům o léčbu antimikrobiálními látkami. Snad nejdůležitější je, že transplantace přeruší cyklus antimikrobiálního použití, který může udržovat nebo obnovovat narušení střevní flóry. Navíc, transplantace stolice snižuje riziko problémů souvisejících s antimikrobiální použití, jako je například vznik rezistentních střevních bakteriálních kmenů, alergické reakce, a náklady.

podání transplantace stolice nasogastrickou sondou bylo hlášeno anekdoticky v lékařské literatuře . Tento způsob podání vyžaduje méně přípravy pacienta, klinický čas, nepohodlí pacienta a náklady než podání transplantace pomocí rektální trubice nebo kolonoskopu.

v této sérii byli pacienti jednotně vnímaví k vyhlídce na transplantaci stolice. To není překvapivé s ohledem na opakované selhání antimikrobiální léčby. Žádný z pacientů v této sérii nevznesl námitky proti navrhovanému postupu transplantace stolice na základě toho, že „postrádal estetickou přitažlivost“. Příznivý účinek transplantace stolice byl dramatický. Ve většině případů se pacienti cítili mnohem lépe během 12-24 hodin a hlásili výrazné vymizení příznaků. Pouze u 1 pacientů došlo k další epizodě C. difficile kolitida po transplantaci stolice. Vyléčení pro 16 pacientů, kteří přežili bylo 94%; všichni přežívající pacienti hlásil, že vyprazdňování se vrátil k funkční vzorek, který měl předcházet jejich první díl C. difficile.

pět pacientů v této sérii (pacienti 5, 10-12 a 14) bylo v době transplantace hospitalizováno a oslabeno. Dalších 13 pacientů bylo v době transplantace v relativně stabilním zdravotním stavu a jako hlavní zdravotní problém uvedli recidivující kolitidu C.difficile. Výhody transplantace stolice jsou možná nejlépe ilustrovány v této druhé skupině. Tito pacienti byli zažívá i zklamání a rizika jsou spojena s chronickým průjmem, a většina hlášeny významné slabosti během období zhoršily C. difficile. Dokonce i nejvíce robustní pacientů v této sérii cítil, chronicky nemocné, s obdobími průjem, nadýmání, bolesti břicha, ztráta hmotnosti, malátnost, střídající se s obdobími relativně zlepšila příznaky při přijímání antimikrobiální terapie.

v literatuře nebyly dříve hlášeny žádné nežádoucí účinky spojené s příjmem dárcovské stolice . Hlavním potenciálním rizikem spojeným s transplantací stolice je přenos infekčních agens obsažených v dárcovské stolici . Toto riziko může být minimalizováno získáním stolice od dárců, kteří mají důvěrný fyzický kontakt s příjemcem. Bjorneklett poukazuje na to, že všichni savci mají kontinuální třeba doplnit střevní trakt se bakterie z vnějšího světa zachovat neporušený ekosystém. Jako taková je rezidentní střevní flóra produktem našeho bezprostředního prostředí. Riziko zavedení nových patogenů tedy může být sníženo získáním dárcovské stolice od jedince, s nímž měl pacient denní kontakt. Použití nasogastrické trubice může být také spojeno s určitým rizikem. V naší sérii jeden pacient, který byl v době transplantace extrémně nemocný, následně zemřel na peritonitidu a nelze vyloučit možnost, že použití nasogastrické trubice přispělo k peritonitidě.

existují určitá omezení závěrů, které lze vyvodit z výše uvedených výsledků. Tato studie byla retrospektivním vyšetřením nekontrolované řady případů léčených jediným klinickým lékařem. Protokol transplantace stolice použitý v této sérii případů vyžaduje předúpravu vankomycinu ke snížení infekční zátěže. Nebylo možné rozlišit mezi pacienty, jejichž kolitida vyřešen v důsledku jejich pretransplantation samozřejmě vankomycinu a ty, jejichž kolitida zlepšila v důsledku transplantace stolice sám. Každý z pacientů však sloužil jako její vlastní kontrola, protože několik předchozích pokusů o vyřešení recidivujících průběhů průjmu perorální antimikrobiální terapií, včetně léčby vankomycinem, selhalo.

i když použití dárce stolice má být ještě předmětem randomizované, kontrolované studii, tato terapie má potenciál poskytovat pacientům a lékařům účinný, s nízkým rizikem, a levná alternativa k konvenční antimikrobiální léčba režimy. Než budou výsledky zobecněny pro širší klinické použití, budou zapotřebí další studie.

poděkování

Děkujeme Johnu Deutschovi za jeho užitečné komentáře a recenzi článku v rukopisu.