Vzácné dědičné mutace v TP53 genu může nechat lidi na vyšší riziko vzniku několika typů rakoviny v průběhu jejich života.

Nyní, tým vedený vědci v Basser Centrum pro BRCA na Abramson Cancer Center na University of Pennsylvania podrobnosti potenciální důsledky nižší riziko TP53 mutace, včetně asociace s konkrétním typu Li-Fraumeni syndrom (LFS), dědičné predispozice pro širokou škálu druhů rakoviny.

vědci publikovali svá zjištění, „vzácná mutace TP53 převládající u aškenázských Židů přináší riziko mnohočetných rakovin“, ve výzkumu rakoviny.

“ zárodečné mutace v TP53 způsobují vzácný syndrom rakoviny s vysokou penetrací, Li-Fraumeniho syndrom (LFS). Zde jsme identifikovali vzácné TP53 tetramerization domény missense mutace, c.1000G>C;p.G334R, v rodině s více pozdním nástupem LFS-spektrum druhů rakoviny. Dvacet dalších c.1000G>C probands a jeden c.1000G>probanda byly označeny, a jsou k dispozici nádorů ukázaly, biallelic somatické inaktivaci TP53. Většina rodin byly Ashkenazi Židovského původu, a TP53 c.1000G>C alela byla nalezena na běžně zděděného Chromozomu 17p13.1 haplotyp,“ vyšetřovatelé napsal.

“ přechodná transfekce alely p. G334R způsobila mírný defekt v testech potlačení kolonií. Lymfoblastoidních buněčných linií z indexu rodinu v porovnání s TP53 normální linky ukázala, že zatímco klasická p53 cílové genové aktivace byla zachována, podmnožina p53 cílové geny (včetně PCLO, PLTP, PLXNB3, a LCN15) ukázal vadný transactivation, když zachází s Nutlin-3a. Strukturální analýza prokázala, tepelná nestabilita G334R mutant tetramer, a G334R mutant proteinu vykazovali zvýšenou převaha mutantní konformaci. Klinická kazuistika v porovnání s klasickou LFS kohorty prokázala podobné kurzy dětské adrenokortikální nádory a další složky LFS rakoviny, ale ten v podstatně pozdějším věku nástupu.

„Naše data ukazují, že TP53 c.1000G>C;p.G334R je nalézt převážně v Ashkenazi Židovské jednotlivců, způsobuje mírné vady v p53 funkce, a vede k nízké penetrance Li Fraumeni Syndromu.“

Bez terapie cíl p53

Když TP53 mutace jsou dědičné, mohou způsobit LFS, nemoc, která nechává lidi s 90% pravděpodobnost vzniku rakoviny v jejich životě. Zahrnují obvykle měkké tkáně a kostní sarkomy, prsu a rakoviny mozku, adrenokortikální nádory a leukémie, a pacienti, kteří podstoupí časté promítání začíná jako děti se podívat na příznaky onemocnění, s ohledem na vysoké riziko rakoviny dětství, které pokračuje po celou dobu jejich života. V současné době neexistují žádné terapie, které by se zaměřily na cestu p53.

„Vzhledem k široké škále typů onemocnění spojené s zděděné mutace TP53 a raném věku diagnózy rakoviny, screening rakoviny je mimořádně agresivní. Nicméně, ještě nevíme, jestli všechny mutace vyžadují stejně vysokou úroveň screening,“ řekl, že studie je senior autor Kara N. Maxwell, MD, PhD, odborný asistent hematologie-onkologie a genetiky v Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania a člen Abramson Cancer Center a Basser Centrum pro BRCA.

“ je proto důležité studovat specifika jednotlivých mutací TP53, abychom pochopili, jak nejlépe prověřit lidi, kteří nesou mutace s nižším rizikem.“

studie co-první autoři jsou Jacquelyn Pravomoci, genetický poradce v Basser Centrum pro BRCA, a Emilia Modolo Pinto, PhD, vědecký pracovník na St. Jude dětská Nemocnice Výzkum.

Pro tuto studii, vědci geneticky sekvenován více členů z osmi různých rodin, pak v kombinaci těchto údajů do studijní kohorty, spolu s údaji o dopravci ze dvou genetické testování kohort. Zjistili, že tato nově identifikovaná mutace přináší v některých rodinách riziko dětské rakoviny, ale v jiných pouze rakoviny s pozdějším nástupem a pravděpodobně s nižším než 90% celoživotním rizikem.

tým St. Jude, stejně jako vědci z Institutu Wistar, jsou rozhodující pro další fázi výzkumu, poznamenal Maxwell.

tým St. Jude modeloval mutaci TP53, aby se pokusil zjistit, jaký vliv měl na strukturu proteinu. Kromě toho, úzce spolupracuje s týmem Penn, St. Jude tým také zjistil, že tam je dědičná sadu genetického materiálu sdílené mezi lidmi, kteří mají tuto mutaci, což naznačuje, že to, co říká zakladatel mutace—mutace, která sleduje v rámci jednoho etnika. V tomto případě, tímto etnikem je aškenázská židovská populace.

„pomocí stejného modelu, které nás vedly k určení zakladatel mutace rozšířená v Brazilské jedinců jsme zjistili, tento nový v Ashkenazi Židovské populace,“ řekl Pinto.

tým z Wistar Institute studoval důsledky nové mutace na funkci p53 proteinu v buňkách a ukázal to má vliv na výraz úrovní více p53 cílové geny, což naznačuje, že by to mohlo hrát roli v transformaci a tvorbě rakoviny.

„O identifikaci a pochopení tohoto Ashkenazi varianta p53, naším cílem je pomoci lidem, kteří mají genetické varianty tohoto kritického genu pro lepší pochopení jejich riziko rakoviny, a nakonec na pomoc rozvoji nové specifické ošetření, které sníží zátěž rakoviny na této populace,“ řekl Maureen E. Murphy, PhD, Ira Brind profesor a vedoucí programu molekulární & mobilní onkogenezi program Wistar Cancer Center.

zjištění vyvolávají otázky o tom, jak vhodně pacientům obrazovky pro tuto mutaci a zda standardní proces celého těla, skenuje pro LFS pacienti by měli být upraveny pro tuto skupinu, protože jejich rizikový profil je jiný než ty s klasickým LFS.

Maxwell a její tým jsou součástí skupiny pracující na vývoji technik kapalné biopsie ke zlepšení detekce. Říkají, že doufají, že tato studie pomůže informovat o budoucí práci s tekutou biopsií.