Abstrakt

pozadí. Flebotonika má příznivé účinky na některé příznaky spojené s chronickým žilním onemocněním (CVD) dolních končetin. Nejčastěji používaným je diosmin, dostupný v čisté polosyntetické formě nebo jako mikronizovaná čištěná flavonoidní frakce. Pacienti a metody. Hlavním cílem tohoto single-zaslepené, randomizované, paralelní skupina, prospektivní studie bylo zhodnotit klinické noninferioritu z nonmicronized diosmin 600 mg jednou denně (D-skupina), ve srovnání s mikronizovaný diosmin plus 900 mg hesperidin v dávce 100 mg jednou denně (D/H-skupina) více než 6-ti měsíčního období léčby. Byli zahrnuti dospělí pacienti se symptomatickou CVD dolních končetin (stupeň C0-C3; 20-60 mm na 100 mm vizuální analogové stupnici (VAS)). Primárním cílovým parametrem byla změna (z výchozí hodnoty na poslední postbaseline hodnotu) intenzity příznaků dolních končetin na VAS. Test. 114 pacientů (průměrný věk, 44.4 let; ženy, 90.4%) byli randomizováni v analýze podle protokolu (D-skupiny ; D/H-skupiny ). Příznaky výrazně zlepšila v obou skupinách s upravenými říct VAS změny -24.9 mm () v D-skupině a -22.8 (mm) D/H-group, což odpovídá přibližně 50% snížení bazální příznakem intenzity. Rozdíl mezi skupinami byl -2.1 mm s horní hranicí jeden oboustranný 90% interval spolehlivosti rovna 1,0 mm pro noninferioritu rozpětí stanoveno na 20 mm (prokázala noninferioritu). Analýza Intent-to-treat potvrdila analýzu podle protokolu. Obtíže při polykání tablet (VAS) byly významně nižší ve skupině D ve srovnání se skupinou D/H (9,4 mm a 54,7 mm po 6 měsících; ). Celková bezpečnost obou studovaných léčiv byla dobrá. Uzavření. Nonmicronized diosmin 600 mg, bylo prokázáno, že mají noninferior účinnost ve srovnání s mikronizovaný diosmin plus 900 mg hesperidin v dávce 100 mg, spojené s větší lehkostí v polykání tablet.

1. Úvod

Chronické žilní onemocnění (CVD), které odkazuje na širokou škálu abnormální klinické změny vyplývající z morfologické a funkční abnormality žilní systém dolní končetiny, zejména neschopnost povrchní, hluboké, a perforování žíly . „Chronická žilní nedostatečnost“ se často mylně používá jako synonymum CVD, ale měla by být omezena na nejnovější stadia onemocnění . Onemocnění je charakterizováno zvýšením žilního tlaku v dolních končetinách a následnými zánětlivými a trofickými změnami kůže a podkožních tkání, zejména v nejtěžších stádiích . Příznaky a příznaky CVD připisované zánětu a tlaku na sousední nervy dilatačními žilkami zahrnují bolest, pocit otoku, pocit těžkosti a těsnost nohou . Tyto příznaky jsou chronické a progresivní a mohou významně změnit kvalitu života pacientů . V průmyslových zemích je prevalence onemocnění 2-6.4/1000 se zvýšenou frekvencí u žen a starších jedinců .

Ošetření používaných v CVD jsou zaměřeny na zlepšení funkční příznaky a prevence komplikací, a jsou klasifikovány do dvou kategorií: invazivní (např. sklerotizace a operace) nebo konzervativní (např. elastické kompresivní obvaz, léky, a lokální léčba) . Vzhledem k jejich snadnému podávání se pacientům často navrhuje orální léčba . Phlebotonics jsou heterogenní terapeutické třídy; většina z nich jsou přírodní flavonoidy extrahované z rostlin nebo polosyntetické sloučeniny flavonoidů vlastnosti . Tato léčba je spojena s příznivými účinky na makrocirkulaci i mikrocirkulaci obecně zlepšením žilního tónu a snížením kapilární hyperpermeability . Nedávná studie Cochrane analyzovala 53 studií, které uváděly randomizované klinické studie s flebotonikou (hlavně rutosidy, diosmin, hidrosmin a dobesilát vápenatý) u CVD . Autoři dospěli k závěru, že důkazy střední kvality podporují příznivé účinky flebotoniky na edém a na další příznaky a symptomy (např., trofické poruchy, křeče, neklidné nohy, otoky a parestézie) ve srovnání s placebem; nicméně nebyl žádný rozdíl oproti placebu u vředů, které jsou pozdním důsledkem chronického žilního onemocnění .

Diosmin je jednou z nejpoužívanějších flebotonik na světě. Léčivé přípravky obsahující diosmin dostupné na trhu obsahují buď čistý semisyntetický nemikronizovaný diosmin, nebo mikronizovaný diosmin. Polosyntetický nemikronizovaný 600 mg diosminu prokázal tonický účinek na žíly, ochranný účinek na cévy a protizánětlivé účinky . Mikronizace umožňuje zlepšit střevní absorpci léčiv. Nicméně, předchozí průzkumné studie uvádějí srovnatelné funkční zlepšení symptomů po jednom měsíci léčby se jedna 600 mg tableta čistého diosmin versus dvě tablety po 450 mg diosmin a 50 mg hesperidin jako mikronizovaná čištěná flavonoidní frakce (MPFF) .

mikronizovaný diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg je nyní k dispozici jako jedna tableta. Tato formulace byla nedávno uvedena na trh, aby umožnila jeden denní příjem místo dvou. Podle rozhodnutí o registraci (MAH) léčivé přípravky obsahující MPFF, kombinace čištěná flavonoidní frakce (obsahující diosmin a hesperidin) a mikronizací dovoluje zvýšení klinické účinnosti ve srovnání s čisté a nonmicronized diosmin. V této studii jsme testovali hypotézu, že, i přes různé očekává, že biologická dostupnost a mírně odlišné účinné látky (hesperidin se liší od diosmin pouze dvojná vazba), tam byl žádný dopad, pokud jde o klinické účinnosti na žilní symptomy. Tento noninferioritu soud je nejprve porovnat diosmin 600 mg MPFF 1000 mg, oba podávány jako jediné tablety za den během 6-ti měsíčního období léčby.

2. Pacienti a metody

2.1. Studie Konstrukce

Tento noninferioritu, single-zaslepené, randomizované, souběžné skupině prospektivní studie byla provedena v šesti Brazilských university center od června do Března 2017 2018.

primárním cílem studie bylo prokázat klinické noninferioritu z nonmicronized diosmin 600 mg tablety v porovnání s mikronizovaný diosmin plus 900 mg hesperidin v dávce 100 mg tablety u dospělých pacientů se symptomatickou CVD po 6 měsících léčby. Sekundárními cíli byly orální přijatelnost studijní léčby, globální spokojenost pacienta, globální spokojenost lékaře a bezpečnost.

od každého pacienta byl získán písemný informovaný souhlas. Protokolu byla provedena v souladu s Helsinskou Deklarací a Dobré Klinické Praxe a byl schválen místní nezávislé Etické komise (Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO)—schválení bez. 1.941.780). Tato studie je registrována u ClinicalTrials.gov identifikátor NCT03471910.

2.2. Populace pacientů

Pacienti byli zahrnuty, pokud jsou splněny následující kritéria: pacienti obou let; prezentace C0 až C3 žilní onemocnění stupně dolních končetin, podle CEAP klasifikace ; a klinické příznaky (těžké nohy, bolestivé nohy, unavené nohy, pocity otoku, a/nebo napětí v nohou) chronické žilní onemocnění dolních končetin, jak je definována pomocí 100 mm VAS ohodnoceno pacienta mezi 20 a 60 mm na nejvíce symptomatické nohu.

hlavní kritéria pro vyloučení byly následující: léčba pomocí kompresních punčoch během 2 měsíců před zařazením; léčba phlebotonics během 2 měsíců před zařazením; známé alergie nebo přecitlivělost na jakoukoliv složku studie léku; známé klinicky významné laboratorní změny; CEAP úrovní 4-6; pacientů s žilní onemocnění vyžadující chirurgický zákrok nebo chemickou endovenózní ablace; pacient trpí bolestivé patologie jiných než žilní bolest v dolních končetinách; pacientů s anamnézou žilní trombóza nebo tromboembolické onemocnění během 6 měsíců před zařazením; a alterace celkového stavu neslučitelné s účastí ve studii. Ženy, které byly těhotné, kojící, nebo ve fertilním věku, ne pomocí přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání studie byly rovněž nezpůsobilé.

2.3. Studijní postupy

Randomizace do studovaných skupin léčiv byla generována pomocí softwaru pro náhodnou alokaci. Randomizace byla provedena postupně pro dvě skupiny, v blocích po 4, s poměrem 1 : 1 mezi léčenými skupinami.

Po zařazení návštěvy, návštěvy byly naplánovány na měsíce, 2, 4 a 6. Kromě fyzikálního vyšetření a vitální měření, žilní symptomy byly hodnoceny při každé návštěvě pacienta pomocí 100 mm vizuální analogové stupnice (VAS) (od-do ). Tento VAS globálně hodnotil žilní symptomatologii nejsymptomatické nohy (těžká, bolestivá, unavená noha, pocit otoku nebo napětí). Obtížnost polykání studovaného léku byla také hodnocena pacientem pomocí 100 mm VAS (od do). Globální spokojenost pacientů a vyšetřovatelů v souvislosti s účinností léčby byla hodnocena pomocí 4stupňové stupnice (špatná, přijatelná, dobrá a velmi dobrá). Snášenlivost byla hodnocena záznamem nežádoucích účinků a dodržováním léčby ze strany léčebných jednotek vrácených pacienty.

studie byla u pacientů zaslepená, ale vyšetřovatelé mohli identifikovat studovaný lék (velikost tablet). Pro léčebné jednotky byl vytvořen unikátní obal bez označení přiděleného studovaného léku.

shoda s léčbou byla vypočtena na základě počtu tablet (přebalených v krabičkách po 66 tabletách) poskytnutých každému subjektu a počtu tablet vrácených při každé studijní návštěvě následovně:. Dodržování bylo omezeno na 100%, aby se zabránilo nadhodnocení.

2.4. Studie Léků

Podle randomizace pacientů D-skupina obdržela nonmicronized diosmin 600 mg (jedna potahovaná tableta jednou denně ráno, Flebodia®, držitel rozhodnutí o REGISTRACI: Laboratoire Innotech International) a pacienti, D/H-skupina obdržela mikronizovaný diosmin plus 900 mg hesperidin v dávce 100 mg (jedna potahovaná tableta jednou denně ráno, Daflon®, držitel rozhodnutí o REGISTRACI: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.). 6měsíční trvání léčby pro obě skupiny bylo zvoleno podle minimální délky léčby v souhrnu údajů o přípravku zkoumaného přípravku obsahujícího diosmin plus hesperidin v Brazílii. Některé léčby nebo praktiky byly zakázány během studia: phlebotonic léků, potravin nebo potravinových doplňků, tvrdili, phlebotonic efekt, kompresní punčochy, více než 10 mm Hg, a účast v jiné klinické studii.

2.5. Velikost vzorku

výpočet velikosti vzorku byl založen na změně intenzity symptomů dolních končetin (skóre příznaků VAS) z výchozí hodnoty na poslední postbaseline hodnotu. S noninferioritu vázán nastavena na 20 mm, statistické hypotézy nulová hypotéza, mm, a alternativní hypotézu, mm, přičemž jako střední hodnota VAS změnit v D-skupině a jako střední hodnota VAS změnit v D/H-skupiny. Pokud byla nulová hypotéza odmítnuta, byla prokázána klinická noninferiorita diosminu 600 mg.

S noninferioritu rozpětí stanovena na 20 mm a standardní chyba odhaduje na 30 mm, počet subjektů, byla zapotřebí 39 v každé skupině mají 90% moci otestovat noninferioritu, s jednostrannou výši 0,05 hladina významnosti. S očekávanou výši 35% velkých odchylek (z důvodu vysoké očekávané výpadky), celkový počet pacientů, kteří musí být zapsáni byl 120.

2.6. Statistická Analýza

plán statistické analýzy byla schválena a podepsána do klinické databáze zámek a léčba odslepení studie. Byly definovány tři analytické populace: v intent-to-treat (ITT) populace zahrnuty všichni randomizovaní pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku léčby, per-protocol (PP) populace zahrnovala pacienty z ITT populaci bez větších protokolu odchylek a bezpečnost obyvatelstva zahrnovala všechny pacienty, kteří obdrželi alespoň jednu dávku léčby. Méně než 4 měsíce léčby byla definována jako hlavní odchylka protokolu. Populace podle protokolu byla primární populací pro hodnocení účinnosti podle doporučení .

Výchozí charakteristiky byly popsány a porovnány mezi ošetření pomocí oboustranné -test pro kontinuální proměnné (neparametrický Wilcoxonův test, zda je normalita dat nebyla ověřena) a chi-kvadrát nebo Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné.

primární cílový parametr byl analyzován kovarianční analýzou s léčbou jako faktorem a výchozím skóre příznaků VAS jako kovariátem. Interakce byla testována, ale odstraněna z modelu, pokud není významná. S noninferioritu vázán odhaduje na 20 mm, noninferioritu byl vyhlášen, pokud jednostranného 95% horní mez spolehlivosti rozdílu vypočtena kovarianční model byl menší než 20 mm.

Kontinuální sekundárních ukazatelů, jako je intenzita dolní končetiny příznaky v každé době a obtížné polykání (oba měří na 0-až-100 VAS), byly analyzovány pomocí smíšený model s opakovaným opatření s léčbou a navštivte jako fixní faktory, předmět jako náhodný faktor, a hodnota na počátku jako kovariací. Interakce byla testována. Odhady léčby a rozdíly byly odečteny z modelu při každé návštěvě.

spokojenost Pacienta a zkoušejícího spokojenost, byly analyzovány pomocí zobecněných lineárních náhodných model multinomické údajů s léčbou a čas jako fixní faktory, a předmětem jako náhodný faktor. Interakce byla testována a byly hodnoceny kontrasty mezi léčbou při každé návštěvě.

testy byly oboustranné a hladina významnosti byla 0,05. Normálnost byla testována Shapiro-Wilkovým testem na Prahu 1%.

údaje o bezpečnosti a shodě byly zobrazeny popisně.

3. Výsledky

3.1. Dispozice Pacientů

celkem 216 pacientů byly promítány v šesti centrech a 96 pacientů nesplňuje kritéria pro zařazení, byli vyloučeni. Sto dvacet pacientů bylo randomizováno: 60 pacientů ve skupině D a 60 pacientů ve skupině D/H (populace ITT a populace bezpečnosti) (Obrázek 1). K časnému přerušení studie došlo u tří pacientů ve skupině D a čtyř pacientů ve skupině D/H. Šest ze sedmi přerušení léčby nastalo poté, co pacienti dostávali méně než čtyři měsíce léčby a byly považovány za závažné odchylky. Populace podle protokolu byla proto složena z 57 pacientů ve skupině D a 57 pacientů ve skupině D/H.

Obrázek 1

vývojový diagram.

3.2. Základní Charakteristiky Pacientů

Pacienti z per-protokol populace byl průměrný věk 44,4 let a průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) 25,9 kg/m2, a 90.4% žen (Tabulka 1). Závažnost chronického žilního onemocnění byla hodnocena C1-C3 podle klasifikace CEAP u 99,1% pacientů. Na 100 mm VAS byla průměrná intenzita žilních symptomů hodnocena pacienty s průměrem 48,7 mm. Demografické a klinické údaje byly srovnatelné v základní kromě intenzity žilní symptomy (47.1 mm na VAS pro D-skupina a 50.3 mm pro D/H-skupina; , Mann-Whitney test). U referenční nohy byl také mírný rozdíl mezi skupinami: pravá noha u 40,4% pacientů ve skupině D a 57,9% pacientů ve skupině D/H ().

3.3. Účinnost Studie Léků na Příznaky Chronické Žilní Choroby

V analýze podle protokolu, žilní příznaky zlepšení oproti výchozímu stavu u obou skupin: pozorovaná průměrná změna byla -23,8 mm Ve skupině D a -23,9 mm Ve skupině D/H (Tabulka 2). Za účelem zohlednění výchozích VAS byla provedena kovarianční analýza s léčbou jako studovaným účinkem a výchozí VAS jako kovariátem. Nedošlo k žádné interakci (). Odhad-korigované průměrné změny byly -24.9 mm () v D-skupině a -22.8 (mm) D/H-skupiny. Horní mezní hranice 90% intervalu spolehlivosti (CI) upraveného rozdílu mezi D-skupinou A D / H-skupinou byla +1,0 mm. Jako noninferioritu vázán byla stanovena na 20 mm, noninferioritu () bylo prokázáno na 5% hladině významnosti. Tento výsledek znamená, že tam bylo 95% šance, že VAS zlepšení oproti výchozí hodnotě 600 mg nonmicronized diosmin (D-group) byl, v nejhorším případě, 1 mm nižší než VAS zlepšení od výchozích hodnot získaných s mikronizovaný diosmin plus 900 mg hesperidin v dávce 100 mg.

noninferioritu byla potvrzena v ITT analýze horní hranice hranice 90% CI upravit rozdíl mezi D-skupina a D/H-skupina, která dosáhla +1,5 mm.

intenzita žilní symptomy (VAS), výrazně se snížil na měsíc 2 v D-skupině ve srovnání s D/H-skupina pro upraveny prostředky (standardní chyba (SE)): 31.0 (1.2) vs. 35.7 (1.2) mm (s), respektive (Obrázek 2). Ve 4. měsíci, žilní symptomy jsou také méně intenzivní v D-skupině ve srovnání s D/H-group, ale statistické významnosti bylo dosaženo: 26.3 (1.2) vs. 29.7 (1.2) mm (). V 6. měsíci byly obě skupiny srovnatelné s žilními příznaky.

Obrázek 2

Časový průběh žilní symptomy během studie hodnotila pomocí vizuální analogové stupnice (výsledky jsou uvedeny upravené ).

3.4. Schopnost polykat studovaný lék

obtížnost polykání tablet studovaných léků byla hodnocena pomocí VAS. Studijní léčivo bylo významně snazší polykat ve skupině D ve srovnání se skupinou D / H při všech návštěvách (obrázek 3). V 6.měsíci tedy byly upravené prostředky (SE) VAS 9,4 mm ve skupině D a 54,7 mm Ve skupině D/H ().

Obrázek 3

Potíže spolknout posuzovat s VAS (výsledky jsou uvedeny upravené ).

3.5. Globální spokojenost vyšetřovatelů a pacientů

globální spokojenost vyšetřovatelů byla srovnatelná u obou studovaných léků. Celkově byla spokojenost hodnocena jako dobrá-velmi dobrá během studie velkou většinou vyšetřovatelů: 79,0% ve skupině D a 76.8% ve skupině D / H v 6. měsíci ().

globální spokojenosti pacientů byl lepší v D-skupině ve srovnání s D/H-skupina na měsíc 2: spokojenost byla hodnocena jako dobrá-velmi dobrý 77.2% pacientů v D-skupině a 50.9% v D/H-skupina (). U ostatních návštěv ve 4. a 6. měsíci byla celosvětová spokojenost pacientů v obou skupinách srovnatelná.

3.6. Bezpečnost

nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Ve skupině D byla hlášena jedna závažná nežádoucí příhoda (průjem). Nejméně jedna nežádoucí příhoda možná nebo pravděpodobně související se studovanými léky byla hlášena u 21 (35.0%) pacientů ve skupině D a 16 (26,7%) pacientů ve skupině D/H. Nejvíce časté (>5%) nežádoucí účinky související s léčbou byly nauzea (13,3% a 20.0% v D-skupině a D/H-group, respektive), dyspepsie (16.7% a 6,7%), průjem (8.3% a 5,0%), bolest hlavy (6,7% a o 6,7%, respektive), a vertigo (o 6,7% a 3,3%, v tomto pořadí).

byli dva pacienti ve skupině D a jeden pacient ve skupině D/H s alespoň jedním nežádoucím účinkem, který vedl k přerušení léčby. Tyto nežádoucí účinky byly palpitace (), bolest břicha (), průjem () a dyspepsie () ve skupině D a vertigo () a snížení hmotnosti () ve skupině D/H (na pacienta může být hlášeno více než jedna nežádoucí příhoda).

3.7. Soulad s léčbou

medián shody v populaci ITT / bezpečnosti byl 98,4% (mezikvartilní rozmezí, 96,8-100) při každé návštěvě. Pouze dva pacienti vykazovali ve 2. měsíci (byli vyloučeni z populace podle protokolu). Medián globální compliance byl 98,9% v obou skupinách pro itt a per-protokol populací.

4. Diskuse

obyvatelstvo zahrnutých v naší studii bylo složené převážně z žen (90.4%), a pacienti byli relativně mladí, průměrný věk 44,4 let a BMI 25,9 kg/m2. Podle kritérií pro zařazení byli pacienti hodnoceni jako C0-C3 (klasifikace CEAP) s dobrou rovnováhou mezi třídami, což znamená, že neměli žádné kožní trofické poruchy a žádné vředy. Na 100 mm VAS hodnotili pacienti počáteční intenzitu symptomů na 48, 7 mm.

Na 6 měsíců, klinické noninferioritu z nonmicronized diosmin 600 mg ve srovnání s mikronizovaný diosmin plus 900 mg hesperidin v dávce 100 mg byla prokázána. Během 6měsíčního sledování intenzita příznaků neustále klesala a hodnoty VAS v 6. měsíci byly přibližně polovinou výchozích hodnot. Ve skupině D byl průměrný pokles symptomů významně výraznější ve 2. měsíci než ve skupině D/H. Tento rozdíl však nebyl klinicky významný a pro další návštěvy průměrná intenzita symptomů postupně splňovala střední hodnotu skupiny D / H.

Toto zjištění je v souladu s výsledky z předchozích studie srovnávající terapeutickou účinnost z denní dávky nonmicronized diosmin 600 mg versus mikronizovaný diosmin 900 mg a 100 mg hesperidin. Zlepšení v CVD příznaky, self-posoudit pacientů pomocí VAS, byly obecně rychlé a významné v porovnání s baseline v obou léčebných skupinách po léčbě . Tyto studie však byly průzkumné v designu; délka léčby byla obecně kratší (28 dní); a dávkování, populaci pacientů, závažnost onemocnění, počet tablet (2 tablety 500 mg MPFF), nebo galenické formulace byly často odlišné, což nebylo dost pro definitivní závěr o relativní účinnosti obou diosmin formulace.

lepší schopnost polykat studie léku hlášené v D-skupině ve srovnání s D/H-skupina je pravděpodobně souvisí s velké velikosti tabletu mikronizovaný diosmin plus 900 mg hesperidin v dávce 100 mg, které by neměly být rozděleny, otevřel, nebo žvýkat podle výrobce. V každodenní klinické praxi je však rozpuštění tablety ve sklenici vody možné, ale s rizikem poddávkování. Přijatelnost léků je výzvou při dlouhodobé léčbě chronických onemocnění, jako je CVD . Snadnost polykání perorálních léků je důležitou součástí přijatelnosti léků a jakákoli strategie, která zvyšuje přijatelnost, zlepšuje dodržování léčby drogami .

globální spokojenost zkoušejícího byla srovnatelná v obou studijních skupinách s vysokým stupněm během celého sledování. Tam byl, nicméně trend k nižší vyšetřovatel globální spokojenost na měsíc 2 v D/H-skupině ve srovnání s D-skupina; při jedné návštěvě, globální spokojenost pacienta byla signifikantně nižší v D/H-skupina (dobré-velmi dobré pro 50.9% pacientů vs. 77.2% v D-skupině; ). Tato nižší míra spokojenosti při první návštěvě po zahájení léčby by mohlo souviset s nižší swallowability hlášeny v D/H-skupiny. Jeden poznamenává také, že významně nižší účinnost byla hlášena ve skupině D / H ve srovnání s D-skupinou při stejné návštěvě. Dalo by se Navrhnout, že nižší shoda by mohla vysvětlit nižší účinnost studovaného léčiva v důsledku nižší orální přijatelnosti. Údaje o shodě s léčbou však tuto hypotézu nepodporují, protože shoda zůstala vysoká po celou dobu studie, včetně 2měsíční návštěvy. Konečně nemůžeme vyloučit, že potíže s polykáním měly negativní dopad na vnímání příznaků. Ve skutečnosti existuje afektivní rozměr bolesti, zejména u pacientů s chronickou bolestí, která by mohla být modulována negativní nebo pozitivní náladou .

Bezpečnost byla dobrá a žádné závažné nežádoucí události, bylo pozorováno v obou skupinách, což je v souladu se známými bezpečnostními profily obou testovaných léků. Chemické struktury diosminu a hesperidinu jsou velmi podobné. Na dávkování testovány, očekávané rozdíl z hlediska systémové expozice diosmin mezi mikronizovaný diosmin-obsahující produkt a čistý diosmin-obsahující produkt nepromítlo do rozdíl z hlediska bezpečnosti. Ve skupině D byla hlášena pouze jedna závažná nežádoucí příhoda (průjem). Podle Souhrnu údajů o Přípravku čistého nonmicronized diosmin zkoumány produktu (Flebodia®), možnost drobné trávicí potíže vedou zřídka k přerušení léčby je hlášena. Souhrn údajů o Přípravku mikronizovaný diosmin plus hesperidin zkoumány produktu (Daflon®) zprávy také drobné trávicí problémy jako časté nežádoucí události. Ve Velké francouzské studii Cazaubon et al. který zahrnoval 1442 pacientů, kteří dostávali 600 mg nonmicronized diosmin jednou denně (pitná suspenze nebo tablet), pouze 22 pacientů mělo nežádoucí příhody ve vztahu ke studiu drog není vyloučeno (poruchy trávení); 6 pacientů (o 0,4%) ukončeno studium . Vyšší výskyt nežádoucích účinků hlášených v naší studii by mohl souviset s 6měsíčním trváním léčby (oproti jednomu měsíci ve studii Cazaubon et al.).

silné body této studie, jsou to především hlava-k-hlava srovnávací konstrukce, rozdělení utajování, 6-měsíční studie, trvání, velký počet pacientů, a jejich posouzení v kontextu noninferioritu design. Hodnocení noninferiority je skutečně velmi náročné z hlediska sledování pacientů a adheze k protokolu. Pouze šest pacientů ze 120 mělo velké odchylky protokolu a analýzy podle protokolu a ITT byly shodné, čímž byla zajištěna robustnost závěrů. Kromě toho byl primárním cílovým parametrem VAS, který, jak je popsáno v cochraneově analýze Martinez-Zapata et al. , byl použit v mnoha studiích k posouzení účinnosti flebotoniky na symptomy CVD .

ačkoli je tato studie dobře provedena, má určitá omezení. Bylo to slepé pro pacienty, ale ne pro vyšetřovatele. Provedení dvojitě zaslepené studie by vyžadovalo dvě tablety placeba pro každého pacienta se stejnou velikostí a aspektem než verum. V tomto případě by každý pacient spolkl dvě tablety (včetně velké) a přijatelnost by nemohla být srovnávána. Zkreslení související s absencí dvojitého oslepnutí bylo pravděpodobně omezené, protože primární cílový parametr byl hodnocen pacienty, kteří si nebyli vědomi názvu léčivých přípravků. Dalším omezením studie je absence ramene s placebem. To může být přijatelné pro noninferioritu studovat, když předchozí studie již prokázaly, že referenční produkt má velké amplitudy účinek ve srovnání s placebem. Pokud jde o flebotoniku, je známo, že placebo efekt představuje významnou část jejich účinnosti u CVD . Nicméně cílem této studie nebylo vytvořit „zvláštní“ efekt zavedené phlebotonic lék, ale porovnat dva léky pro jejich celkový klinický efekt a rovněž s přihlédnutím k jejich přijatelnosti.

5. Závěr

Na závěr, klinická noninferioritu z nonmicronized diosmin 600 mg ve srovnání s mikronizovaný diosmin plus 900 mg hesperidin v dávce 100 mg byla prokázána s přijatelnosti ve prospěch nonmicronized diosmin 600 mg. Doba trvání studie (6 měsíců) splňovala minimální délku léčby doporučenou v Brazílii pro mikronizovaný přípravek diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg u populace pacientů s CVD. Tyto výsledky naznačují, že unikátní dávka čistého 600 mg diosmin a není mikronizovaný není méně efektivní než dávka 900 mg mikronizovaného diosminu, která má diosmin mnohem více biologicky dostupné a efektivní. Kromě toho byl příjem léků jednodušší pro samotnou tabletu diosminu 600 mg, což může pravděpodobně zlepšit dodržování léčby, které je náročné u CVD jako u jiných chronických stavů. Další šetření ve větší populace pacientů může být nutné potvrdit dosavadní výsledky a objasnit vztah mezi denní dávkou diosmin, absorbované množství aktivní diosmin metabolitů, a pacienti vnímají klinické výsledky.

dostupnost dat

odvozené údaje podporující zjištění této studie jsou k dispozici od odpovídajícího autora (MG) na vyžádání.

střety zájmů

i. B. A F. V. jsou zaměstnáni Laboratoire Innotech International. Všichni ostatní autoři prohlašují, že neexistuje žádný střet zájmů, který by mohl být vnímán jako narušení nestrannosti ohlášeného výzkumu.

příspěvky autorů

i. B. A F. V. se podílely na návrhu studie, rozhodnutí o zveřejnění a schválení konečného rukopisu.

Poděkování

autoři poděkovat Silvii Maciel, Aline Sitnoveter, a Alessandra Santos za jejich podporu. Studie byla financována Laboratoire Innotech International.