Jeden Gen Predispozice střední Penetrancí

Po identifikaci BRCA1 a BRCA2, vědci zaměřili své úsilí na ostatní kandidátské geny, které fungují v rámci stejné DNA, reakce na poškození a opravy dráhy podílející se na signalizaci přítomnosti, a koordinaci reakce na DNA double-strand breaks (DSBs), včetně ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1, a RAD51C. To vedlo k objevu druhý, častější (MAF: 0.005–0.01) skupina genetických variant, které propůjčují mírně zvýšené riziko rakoviny prsu. Tyto rakoviny prsu náchylnost varianty jsou obvykle umístěny ve protein kódující oblasti genu (exon) a jsou buď missense mutací, které mění kódování sekvence nebo zkrácení mutace, které předčasně zastavit bílkovin zpráva. Jeden klíčový hráč, BANKOMAT, hraje ústřední roli v rozpoznávání a opravy DSBs způsobené ionizujícím zářením nebo jiné poškození DNA agenti, aktivaci několika signálních kaskád, vyvolání buněčného cyklu zatčení opravy DNA a apoptózy (programované buněčné smrti). Homozygotnosti zkrácení mutace v ATM genu jsou zodpovědné za vzácné, recesivní, neurologické poruchy, Ataxie-Telangiektázie (At) spojené s těžkou citlivost na záření a nadměrné riziko, časný nástup rakoviny. Rodinné studie prokázaly, že přenášení jedné kopie těchto mutací přibližně zdvojnásobuje riziko rakoviny prsu.39 kromě toho byly mutace missense v ATM spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prsu v rodinách s rakovinou a-T40 a prsu.41

Další kandidát gen zapojený do opravy a reakci na poškození DNA je CHEK2, následný cíl ATM podílí na signalizaci zpoždění buněčného cyklu progrese aby pro opravy DNA nebo apoptózy v odpovědi na poškození DNA. Na zkrácení mutace CHEK2*1100delC je příčinou familiární rakoviny prsu,42,43 v druhé kontralaterální primární rakoviny prsu,44-46 a slabě v záření spojené s rakovinou prsu.47 V souhrnné analýze 10,860 případů rakoviny prsu a 9,065 ovládací prvky nevybrané pro rodinné historii, tato mutace byla spojena s více než dva-krát vyšší riziko rakoviny prsu (odds ratio 2,3, 95% CI 1.7, 3.2).48 jiný gen, RAD51C, hraje roli na počátku homologní rekombinační opravy DSB a je integrální pro chek2 zprostředkované zastavení buněčného cyklu v reakci na poškození DNA.49 zejména mutace missense, G264S, v rad51c byla spojena s karcinomem prsu a vaječníků (poměr šancí 3,4, 95% CI 1,5, 7,8).50

Další přístup k identifikaci kandidáta prsu citlivosti genů bylo zaměřit se na genetické varianty, které kódují proteiny, které interagují s BRCA1 a BRCA2-zprostředkované opravy DNA. Tyto studie identifikovány PALB2 a BRIP151–53, který, například, obsahovat varianty, které významně přispívají k dědičné rakoviny prsu s přibližně 2-násobně vyšší riziko vzniku rakoviny prsu,54-56 a případně vyšší pro některé mutace v PALB2.57,58

v Rámci jednoho genu, ne všechny mutace mají stejný dopad na riziko rakoviny prsu. V některých případech, ořezávání mutace jsou spojovány s rakovinou prsu riziko (např., BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); nicméně, méně časté missense variant byly také podílí (např. BANKOMAT).41 v roce 1999, Gatti et al.59 navrhl, že některé neobvyklé varianty missense působí dominantním, negativním způsobem interferujícím s proteinem divokého typu u heterozygotů. Jedním z příkladů je extrémně vzácné ATM c.7271T>G, které bylo prokázáno, že být spojena s více než 12-násobné zvýšení riziko rakoviny prsu u některých vysoce rizikových rodin.41,60 Studie také vyplynulo, že dopad některých variant je vidět pouze v kontextu konkrétní expozice. Například Bernstein a kol.61 zjistili, že ženy, nesoucí neobvyklé ATM missense variant kteří podstoupili radioterapii pro rakovinu prsu jsou na zvýšené riziko vzniku kontralaterální rakoviny prsu, ve srovnání s neexponované ženy nesoucí stejné varianta (relativní riziko 5.8, 95% CI 1.8, 19.0).

shrnutí dopadu variant v těchto genech na riziko rakoviny prsu je komplikované, protože studie pro odhad prevalence a účinku byly provedeny u heterogenních populací. Ve snaze charakterizovat non-BRCA1 – a non-BRCA2-spojené familiární riziko rakoviny prsu, mnohé studie jsou prováděny ve vysoce rizikových rodinách s známé genetické defekty v DNA opravy, nebo vysoce rizikových rodin, které byly promítány negativně pro mutace v BRCA1 a BRCA2. V důsledku toho často není jasné, zda by podobný dopad na riziko byl pozorován u nevybrané populace žen.

dále jsou významné analytické výzvy spojené s variantami neznámé funkce. Řada metod byly použity kombinovat varianty provádí individuální – použití počet všech variant, seskupování na základě sdílené biologické funkce, přičemž cesta-based přístup (např. opravy DSB) a/nebo kombinace variant na základě vzorců vazebné nerovnováhy (LD) (haplotyp analýza). Použití funkční studie v kombinaci s bioinformatická nástroje mohou pomoci, aby skóre potenciálního dopadu daného varianta na funkci proteinu, klasifikaci jako neutrální nebo škodlivé.62 Pochopení biologických dopad varianty a funkce související geny, pomůže identifikovat související patologický fenotyp a zlepšit schopnost předvídat jeho dopad na riziko rakoviny prsu.

Varianty v CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2 tvoří přibližně 2,3% familiární agregace rakoviny prsu.55 Další kandidát prsu citlivosti genů byly navrženy a mohou účet za příplatek, malý podíl familiární riziko, včetně těch, kódující proteiny, které tvoří MRE11-RAD50-NBS1 složitý, rozhodující složkou v signalizaci poškození DNA reakce a nábor ATM.63-65 tato skupina variant citlivosti na rakovinu prsu byla relativně podhodnocena kvůli velké velikosti vzorku potřebné k jejich identifikaci, s mírnými účinky na riziko. S nedávným zlepšením v pořádku-mapování technologií a zvyšující se dostupnost sekvenování technologie přístupný velkých studií, je pravděpodobné, že mírnější penetrancí variant, nad rámec těch, které v těchto kandidáta cesty se objevil v blízké budoucnosti.