jedinečnost cisplatina jako chemoterapie lék je v tom, že systémová expozice léku, vyrobené jakoukoli dávku u pacienta lze přiměřeně odhadnout na základě jeho nebo její funkce ledvin. Calvert je vzorec (1) poskytování vypočtená dávka z hlediska cílové karboplatina oblasti pod čas–koncentrační křivkou (AUC) a měřené nebo odhadované glomerulární filtrace (GFR), byl široce používán.

Tady, popíšeme odvození Calvert formule a poukázat na některá omezení ve svém vývoji, včetně porušení základní předpoklad lineární regrese teorie. Diskutujeme také o související publikované literatuře a doporučujeme postupovat opatrně při jejím použití pro nastavení vysokých dávek.

Calvert et al. (1) odvodil dávkovací vzorec ve třech fázích. Analýza ve fázi I zahrnovala retrospektivní pohled na údaje z farmakokinetických studií a vytvořila předběžný vztah dávkování jako

dávka a AUC pro každého pacienta se lišily ve stadiu I; proto je složená proměnná yi náhodná proměnná. Ale když model je aplikován pro dávkování, používá se jako

tak, že závislé náhodné proměnné je dosei a ne

. V této souvislosti není AUCi součástí závislé náhodné proměnné, ale je nezávislou náhodnou proměnnou. Výsledkem je, že rozptyl náhodné chyby, termín změny AUCi2 × σ2 spíše než σ2 porušení předpokladu konstantního rozptylu. Variabilita předpovězeného y, jak je uvedeno v rovnici 7 s σ2 nahrazena AUCi2 × σ2 se bude zvyšovat s tím, jak je cílena vyšší AUC. Jinými slovy, očekává se, že dopad tohoto porušení bude závažnější pro vyšší hodnoty AUC.

provedli jsme vyhledávání MEDLINE® s klíčovými slovy „Calvertova vzorce“, ve snaze prozkoumat rozsah jeho použití. Mezi lety 1989 až 1999 bylo nalezeno čtyřicet pět studií. Většina (31 ze 45) zahrnovala fixní dávku karboplatiny. Většina studií zahrnovala cílové AUC mezi 4 a 7,5, přičemž pouze pět studií (3-7) navrhovalo AUC nad 7.5 (fixní AUC 9, 11, 12 a 16 mg / mL za minutu). Bohužel pouze 22% (10 ze 45 studií) porovnávalo cílovou AUC a naměřenou AUC (6-15). Většina z těchto 10 studií (osm z 10) ukázala 10% -20% podpredikci. I když byly navrženy úpravy měření GFR, nebyl nalezen žádný alternativní nebo aktualizovaný dávkovací vzorec.

na základě retrospektivní analýzy v předchozí studii (16) bylo navrženo, že stejný dávkovací vzorec by měl mít hodnotu také ve studiích vysokých dávek karboplatiny. Tuto analýzu použity údaje získané z osmi pacientů léčených s 800-1600 mg/m2 karboplatina a uvedl, že hodnoty Auc předpovídal dávkování vzorec zůstal do 20% pozorované hodnoty AUC, s 28 mg/mL za minutu je nejvyšší AUC dosaženo. Naše zkušenosti byly problematické s predikcí (17). V naší studii fáze I, karboplatina dávka zvyšována s použitím hodnoty Auc 12, 15, 18, 21, 24, 28, a 32 mg/mL za minutu. Všichni pacienti podstoupili předchozí chemoterapii. GFR byla měřena metodou Tc-DTPA (tj. diethylenetriamin Penta-octová kyselina) a pohybovala se v rozmezí od 44.6 až 223 mL / minutu, přičemž pouze dva pacienti ve studii Calvert et al výrazně spadali mimo rozsah GFR. (1). Údaje uvedené na obr. 1 poskytnout důkaz o velkých nesrovnalostech mezi cílovými a měřenými AUC. Tato situace se odráží v nízké korelaci r = .27 (r = .37 bez jednoho odlehlého pozorování). Možné příčiny nižší naměřené AUC zahrnují chybu během odběru vzorků, analýzu testu, stanovení GFR a výpočet AUC. Další faktory, které by mohly mít za následek nižší AUC karboplatiny patří zvýšený objem intravenózní tekutiny podávané a saturace renální reabsorpci mechanismus (21-23). Protože se však rozpor zhoršuje s vyššími cílovými AUC, saturace absorpce ledvin a náš statistický argument se zdají být dvěma primárními problémy, které by mohly tento jev vysvětlit.

v tomto krátkém sdělení upozorňujeme na skutečnost, že lineární regrese je snadno přizpůsobitelná, ale doporučujeme, aby při její predikci byla uplatňována určitá opatrnost. Za prvé, je důležité si uvědomit, že platnost regresní aplikace závisí na tom, zda studované populaci a naměřené výsledky jsou skutečně srovnatelné s těmi zaměstnané ve zkušební, na které původní regresní analýza byla založena. Proto, charakteristiky pacienta (např. expozice předchozí léčbě a věk) a data akvizice (jako krev-intervaly odběru vzorků a metody měření AUC a výpočet GFR) musí být ve shodě s cílem zajistit správnost základní úvaha, že jakékoli dávky karboplatiny podáván pacientovi, může být odhadnuta z hlediska jeho nebo její funkce ledvin s žádnou konkrétní regresní rovnice. Další upozornění se zabývá inference týkající se úrovně nezávislé proměnné, které spadají mimo rozsah původní vyjádření. Pokud by pozorovaná GFR pacienta klesla daleko za rozsah těch, které pozorovali ve studii Calvert et al. (1), nelze si být jisti přesností dávkování tohoto pacienta na základě této formulace.

Jiné než výše uvedené upozornění týkající se obvyklé lineární regrese, teorie, nejdůležitější odchylka zahrnuje tvorbu modelu pro konkrétní odpověď (dávka/AUC GFR) a pak pomocí to jinak v predikci (dávka AUC a GFR). Tento přístup nesplňuje základní předpoklady lineárního modelu a mohl by výrazně ovlivnit predikci. Aby se předešlo této situaci, nový model by mohl být navržen s AUC jako nezávislé proměnné:

kde ϵ i je náhodná chyba horizontu s tím nule a rozptyl σ2. Tento model bude mít konstantní odchylku chyb pro všechny úrovně AUC. Pro toto modelování budou zapotřebí údaje z nové klinické studie s pacienty dávkovanými podle jejich povrchu těla. Další studie kvantifikace absorpce ledvin jsou také nezbytné.

omezení v rozvoji statistických model, spolu s nepříznivou zkušeností (17) pro střední AUC, vyzve nás doporučit, aby budoucí vyšetřovatelé být opatrní při zaměstnávání Calvert je dávkování výživy, zejména pro vysoký cílové hodnoty AUC.

Děkujeme paní Melisse Fazzari za pomoc při extrakci/kontrole kvality dat a četných diskusích na toto téma.