inhibitory kinázy jsou nyní jednou z hlavních kategorií chemoterapeutické medicíny. Více než 45 inhibitory kinázy jsou schváleny v USA pro léčbu rakoviny s více ve vývoji. Z 69 nových léků schválených FDA pro rakovinu v letech 2015 až 2020 bylo 23 inhibitorů kinázy. Jedná se o jednu z nejaktivnějších oblastí výzkumu lékařské chemie.

Proteinové enzymy jsou řetězce aminokyselin a když fosforylové skupiny, PO32−, je kovalentně připojen k jedné z aminokyselin, mění se trojrozměrná konfigurace a funkce proteinu. Proteiny jsou neustále fosforylovány a defosforylovány v živých buňkách. Apoptóza, proliferace a diferenciace jsou ovlivněny fosforylací, kinázy jsou třídou enzymů, které podporují fosforylaci. Když se tyto kinázy pokazí, normální buněčná funkce se může zhoršit. Deregulace kinázy může přispět k růstu rakoviny.

léky podávané k zastavení kináz mohou zpomalit proliferaci maligních buněk a angiogenezi (růst krevních cév). Existuje mnoho kináz (538 v lidském těle) a bylo nalezeno mnoho sloučenin inhibitorů kinázy. Některé z nich se ukázaly jako užitečné při léčbě rakoviny.

většina inhibitorů kinázy působí na tyrosinkinázy. Tyto enzymy podporují přenos gama fosfátové skupiny z ATP na tyrosinový zbytek na proteinu. Tato chemická reakce funguje jako mechanismus přenosu signálu. Jiné kinázy působí na serinové nebo threoninové zbytky. Stejně jako tyrosin jsou serin a threonin stavebními kameny aminokyselin pro bílkoviny. Jako onkologické léky byly inhibitory kinázy vytvořeny z moderní genetiky-porozumění DNA, buněčného cyklu a molekulárních signálních drah – a představují tak změnu z obecných na molekulární metody léčby rakoviny. To umožňuje cílenou léčbu specifických rakovin, což snižuje riziko poškození zdravých buněk a zvyšuje úspěšnost léčby.

článek publikovaný v časopise Molecular Cancer v roce 2018 tvrdil, že v USA bylo od roku 2001 podáno více než 10 000 patentů na inhibitory kinázy. Vědci hledají možnost inhibice kinázy u jiných onemocnění, včetně hypertenze a Parkinsonovy choroby, ale zde se zaměřujeme na léky proti rakovině.

inhibitory tyrosinkinázy

inhibitory tyrosinkinázy (TKIs) jsou třídou chemoterapeutických léků, které inhibují nebo blokují jeden nebo více enzymů tyrosinkinázy. Receptory buněčné membrány jsou to, co vědci nazývají molekulární struktury, které vysílají a přijímají signály z prostředí. Některé receptory jsou enzymy a katalyzují biochemické reakce.

receptorové tyrosinkinázy (RTKs) jsou rodinou tyrosinových proteinkináz. RTK pokrývají buněčnou membránu intracelulární (vnitřní) a extracelulární (vnější) částí. Intracelulární část odstraňuje fosfátovou skupinu, proces zvaný defosforylace, z koenzymového posla ATP. Extracelulární část má místa, na která se mohou vázat proteiny a hormony vysílající signál. Mnoho z těchto signalizačních pojiv jsou růstové faktory.

růstové faktory se podílejí na inicializaci a regulaci buněčných cyklů. Typ růstového faktoru určuje jeho účinky na buňku. Existují tři primární růstové faktory, které se týkají tyrosinkinázy. Receptory těchto růstových faktorů jsou členy rodiny RTK. Epidermální růstové faktory (EGF) pomáhají regulovat růst a diferenciaci buněk. Růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF) regulují růst a vývoj buněk. Vaskulární endoteliální růstové faktory (VEGFR) se podílejí na tvorbě krevních cév.

růstové faktory a kinázy působí společně, jako by byly připojeny k přepínači „on / off“. Odstranění fosfátové skupiny mění tvar a působení proteinu. To v podstatě „zapne“ buněčnou akci (nebo akce). Po dokončení buněčných akcí se fosfátová skupina odstraní a tento protein se „vypne“.“Tento proces“ zapnutí / vypnutí “ může být narušen, často mutovanou kinázou, a akce se mohou stát neregulovanými. Neregulovaná RTK vázaná na EGF by například mohla vést k nekontrolovanému růstu a dělení v buňce. Rychlý růst buněk by pak mohl vést k rakovině. Mutace RTK často vedou k onkogenům, což jsou geny, které pomáhají přeměnit zdravou buňku na rakovinnou buňku.

inhibitory tyrosinkinázy léčí rakovinu korekcí této deregulace. Imatinib, například, bloky kinázy receptoru z vazby na ATP, brání fosforylaci, která by měli prospěch rakovinné buňky a podporují buněčné dělení. Gefitinib inhibuje EGFRs, zabraňuje tomu, aby byl tento signál „zapnutý“ a vytvářel nekontrolovanou proliferaci.

více než 30 léků TKI, včetně imatinibu a gefitinibu, bylo schváleno úřadem pro potraviny a léčiva pro použití u lidí. Jedna TKI, Toceranib (Palladia), byla schválena pro léčbu rakoviny u psů. Lidské léky mohou inhibovat jednu nebo více tyrosinkináz. Erlotinib (Tarceva), stejně jako Gefitinib, inhibuje EGFR. Lapatinib (Tykerb) je duální inhibitor EGFR a podtřídy zvané lidský EGFR typu 2. EGFR není jediným cíleným růstovým faktorem. Sunitinib (Sutent) je multicílový, inhibuje PDGFR a VEGF.

jiné inhibitory tyrosinkinázy jsou specializovanější. Sorafenib (Nexavar) se zaměřuje na komplexní cestu, která by vedla k kinázové signalizační kaskádě. Nilotinib (Tasinga) inhibuje fúzní protein bcr-abl a je obvykle předepsán, když pacient prokázal rezistenci na imatinib.

Více TKI jsou v současné době ve vývoji, i když proces je pomalý a více léků skončí být opuštěn během klinických fází, než si schválen.

inhibitory ALK

ALK je zkratka pro kinázu anaplastického lymfomu. První inhibitor ALK, krizotinib, je nyní považován za první generaci léčiv v této třídě. Krizotinib pracuje na ALK a také na cestách ROS1 a MET. V časných testech vědci zjistili, že tento lék inhibuje dráhu ALK a že tato cesta může být dobrým cílem pro protirakovinné léky. Někteří (ne všichni) pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic mají mutaci v genovém systému ALK.

druhá generace inhibitorů ALK zahrnuje ceritinib, alectinib a brigatinib. Další léky jsou ve vývoji a lorlatinib dostal status léku pro vzácná onemocnění FDA, léky pracují na buňkách, které mají „chromozomální přeskupení“ ALK.

Jedná se o formu personalizované terapie. Lékař může nařídit test biopsie tkáně odstraněné z rakoviny. Pokud to naznačuje, že maligní buňky mají mutaci ALK (říká se, že jsou ALK pozitivní), jsou tyto inhibitory považovány za dobrou potenciální formu léčby.

inhibitory BTK

Brutonova tyrosinkináza (BTK) je kritická ve vývoji určitých krevních buněk (žírných buněk a B buněk). Tři léky, které inhibují tento protein byl schválen pro léčbu rakoviny:

Acalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

FLT3 inhibitorů

Kočky mohou dostat rakovinu názvem Feline McDonough Sarcoma a to bylo, když studuje to, že vědci identifikovali onkogenu–, který se vyskytuje u lidí, příliš–, že je spojena s dysregulací typu receptor tyrosin kinázy. To fms-jako tyrosin kinázy 3 (FLT3) hraje klíčovou roli v tvorbě nových krevních buněk a proto je předmětem zájmu výzkumníků hledá do leukémie. Byly vyvinuty sloučeniny zvané FLT3 inhbitory. Stejně jako ostatní inhibitory tyrosinkinázy se navazují na vazebné místo ATP kinázy a zabraňují fosforylizaci proteinu.

na trhu jsou pouze dva inhibitory FLT3. Midostaurin je schválen pro akutní myeloidní leukémii, ale štítek říká, že AML by měl být FLT3-pozitivní. Jinými slovy, analýza maligních krevních buněk by měla ukázat mutaci genu FLT3. Ale to je stále velký počet potenciálních pacientů, protože 30 procent případů AML má pozitivní test na tuto mutaci. Gilteritinib byl schválen v roce 2018, také pro leukémii.

inhibitor FLT Quizartinib byl určen FDA pro průlomový stav v srpnu 2017 na základě některých dobrých výsledků. To je pozitivní znamení pro konečné schválení drogy jednoho dne. Crenolanib je další zkoumaný inhibitor FLT3 druhé generace. Doufáme, že tyto nové léky budou méně toxické než první generace drogové třídy.

Sorafenib také vykazuje určitou inhibici FLT3, i když ji nezahrnujeme do této třídy pro účely této webové stránky.

JAK inhibitory

Janus kinázy jsou jednou z forem tyrosinkinázy. Když objevili, dostali jméno JAK pro „jen další kinázu“, ale ty byly později přejmenovány na římského boha Januse. Některé léky byly vyvinuty k blokování JAK; jen jeden, Ruxolitinib, se používá pro pacienty s rakovinou<

Serin a threonin kinázy inhibitory

Serin a threonin kináz cíl serin a threonin reziduí na DNA, a tam jsou léky, které inhibují tyto enzymy, taky. Některé cíle, které léčiví chemici jdou po patří MAP kinázy, ERK, stres aktivovaný JNK a P38 kinázy. Zajímavou podtřídou jsou aurora kinázy, které jsou důležité při reprodukci buněk (jsou ústředním bodem mitózy a meiózy.) Aurora kinázy jsou nadměrně exprimovány u některých forem rakoviny, zejména leukémie, a zaměřuje se na ně několik desítek léků ve vývoji.

BRAF inhibitory

BRAF je gen, který kóduje tvorbu některých růstový faktor, enzymy – enzymy jsou součástí systému, který říká, buňky, jak se odlišit, kam jít, a kdy zemřít. Pokud Gen BRAF mutuje, může to mít za následek rakovinu. (BRAF je „onkogen“.) Vědci odhadují, že 5 až 10 procent lidských rakovin zahrnuje mutovaný gen BRAF. Mutace BRAF se zdají být přítomny v polovině melanomu a papilárních karcinomů štítné žlázy, 3 procentech plicních adenokarcinomů a 10 procentech kolorektálních karcinomů. Vyskytují se také u leukémie a rakoviny mozku. BRAF je součástí skupiny kináz aktivovaných mitogenem (MAP).

léky klasifikované jako inhibitory BRAF – nebo inhibitory B-Raf-ovlivňují enzymy vytvářené mutovaným genem BRAF. Analýza tkáně biopsie může zjistit, zda případ má tuto mutaci. Pokud ano, je tato rakovina kandidátem na léčbu inhibitorem BRAF. Pacienti, kterým jsou podávány inhibitory BRAF, obvykle dostávají také inhibitor MEK.

Vemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib – za oba BRAF inhibitoru a inhibitor tyrosinkinázy,

Regorafenib – za oba BRAF inhibitoru a inhibitor tyrosinkinázy,

Cyklin-dependentní kinázy inhibitory

Cyklin-dependentní kinázy jsou dalším typem proteiny zapojené do buněčného cyklu. V této třídě je 21 enzymů a jsou pojmenovány postupně-CDK-1, CDK-2 atd.

sloučeniny, které inhibují tyto enzymy, jsou zkoumány pro použití jako léčba rakoviny. Některé léky jsou specifické v cílení na určité enzymy, např. inhibitor CDK-4, zatímco jiné jsou považovány za inhibitory multi-CDK.

Když buňka začne množit, to je to, CDK4 a CDK6, které jsou součástí biochemické kaskády, která začíná tento cyklus. CDK se také podílejí na přechodu z fáze G1 do fáze M (CDK-2) a fáze G2 do fáze S.(CDK-1).

vědci vyvinuli více než 30 inhibitorů CDK; toto je jedna z nejžhavějších oblastí v léčivé chemii. Jsou zkoumány pro léčbu rakoviny a dalších nemocí, včetně Cushingovy choroby a cystické fibrózy. Tři byly schváleny FDA pro léčbu rakoviny.

Abemaciclib (Verzenio) inhibuje CDK-4 a CDK-6

Palbociclib (Ibrance) inhibuje CDK-4 a CDK-6

Ribociclib (Kisqali) inhibuje CDK-4 a CDK-6

Seliciclib byla testována pro léčbu rakoviny, ale že linie výzkumu skončila.

Další Kinázy Inhibitory

MEK inhibitory

Jedna třída enzymů je podivně pojmenovaný mitogen-aktivované protein kinázy kinázy (dvojí použití „kinázy“ není chyba, tyto jsou označovány jako MAP2K, MEK, MAPKK.) Katalyzují fosforylaci mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK). Na MAPK dráhy je řetězec reakcí, které přenášejí signál z povrchu buňky do jádra, a je důležité v tom, jak tělo určuje, jaké proteiny, aby se, a když buňky rozdělit. Cesta MAPK je odhadem „dysregulována“ 50 procent lidských rakovin. Vědci vyvinuli léky k inhibici těchto enzymů a tím ke zpomalení množení maligních buněk.

Cobimetinib

Trametinib

Tropomyosin kinázy inhibitory

Pouze jeden tropomyosin kináz byl schválen FDA: Larotrectinib. Mutace v genech pro tyto kinázy jsou více často nalezené v relativně vzácné nádory, ale jeden odhad je, že 5000 diagnostikovaných případů za rok harbor tropomyosin receptor kinázy fúze.

rozdělení typů inhibitorů kinázy

výhody inhibitorů kinázy

vědci se zajímají o inhibitory kinázy, protože přesněji jdou po rakovinných buňkách než starší chemoterapeutické metody. Všechny chemoterapeutické léky se snaží zastavit buněčné dělení a růst. Inherentní slabinou rakovinných buněk je selhání mechanismů k účinné opravě poškozené nebo změněné DNA.

destrukce zdravých buněk je jedním z hlavních problémů tradiční chemoterapie. Inhibitory kinázy jsou však cílené a působí na cesty, které se u specifické rakoviny zhoršily. Tato specifičnost má za následek méně vedlejších účinků a méně času v nemocnici pro pacienta. V mnoha případech je možné na obrazovce nádorových biopsií, jestli konkrétní pacient rakovinu má mutaci, která může být zaměřena na drogy.

Dnes kinázy inhibitory jsou často používány jako součást kombinované chemoterapie, ale pozorovatelé doufají, že lékaři budou nakonec být schopni používat inhibitory kinázy bez konvenční chemoterapie léky. Protože maligní buňky rychle rostou a spotřebovávají velké množství energie, vědci zkoumali, zda přerušovaný půst pacientem může kontrolovat růst rakoviny. Některé vědecké práce ukazují, že nalačno plus podávání inhibitorů kinázy může být stejně účinné jako konvenční chemoterapie bez závažných vedlejších účinků.

podle článku publikovaného na konci roku 2018 představují inhibitory kinázy jednu čtvrtinu výzkumného a vývojového úsilí farmaceutického průmyslu.

Perorální podání

mnoho inhibitorů kinázy se užívá perorálně. Perorální podání otevírá možnost pro potenciální závada v dávce dimenzování jako farmakodynamické modely jsou postaveny na předpokladu určitého příjmu sazby v pacientově trávicí systém. Pokud pacient užívá inhibitor antacidy nebo protonové pumpy, může být adsorpce inhibitoru kinázy ve střevech snížena. Dále, pokud pacient nebo pečovatel poruší pilulku před polykáním, rychlost adsorpce by mohla být vyšší,než předpokládá farmakodynamický model. U některých léků to nebude záležet, ale pilulky jsou formulovány s předpokladem, že budou spolknuty celé.

jiné inhibitory