Výsledky

kohorty zkoumané v této studii jsou shrnuty v tabulce 1. Protože střední a střední hodnoty pro věk byly velmi podobné, je zobrazen pouze průměrný věk. Kohorta projevu AFD zahrnovala všechny hodnotitelné pacienty ve Velké Británii, kohorta poštovního dotazníku sestávala hlavně z pacientů hodnocených na klinice. Jejich průměrný věk byl srovnatelný a dotazník kohorty byl možná obohacen pro pacienty, kteří žijí blíž naší klinice ale pacienti byli připraveni na cestování a rodiny s dětmi byly vidět na domácí návštěvy, tak, že demografické rozdíly nebyly podstatné.

ÚMRTNOSTI

funkce přežití v obr 1 ukazuje medián kumulativní přežití v AFD muži do 50 let, což představuje přibližné snížení 20 let od obecné populace. Křivka úmrtnosti u mužů AFD ukázala strmý pokles přežití po věku 35 let. Příčiny úmrtí byly obvykle mnohočetné, převážně selhání ledvin/CVA. Zpráva o nekropsii u devíti pacientů zahrnovala infarkt myokardu(MI) / kardiomyopatii a U Tří diagnostiku psychózy. Jeden pacient zemřel na perforované střevo a jeden na lymfom po transplantaci ledvin.

PREVALENCE AFD V BRITÁNII

Prevalence byla 1 366 000 mužů (n=80), průměrný věk 33.69 let (95% CI 30.69, 36.69). Další čtyři muži s neúplnou dokumentací byli vyloučeni. V AFD bylo doloženo celkem 67 rodin, které obsahovaly postižené ženy a postižené muže. Většinou, AFD se segregovala za poslední tři až čtyři generace, s výjimkou 20 muži, kteří neměli AfD v rodinné anamnéze. U poloviny z nich byl stav nosiče u jejich matky potvrzen klinickým vyšetřením, odhady α-galaktosidázy leukocytů a vlasových kořenů a následně analýzou mutací. U zbývajících samců je původ nové mutace v současné době neznámý.

Tabulka 1 ukazuje skupiny pacientů vyšetřovaných ve studii s údaji o počtu pacientů, průměrném věku a intervalu spolehlivosti.

Tabulka 2 ukazuje průměrný věk nástupu charakteristických AFD projevy (nástup neuropatické bolesti, angiokeratoma) a závažných komplikací onemocnění. Četnost projevů onemocnění v této kohortě je uvedena v tabulce 3. Pro každý parametr, číslo označuje počet pacientů, od nichž definitivní informace byla získána a procento bylo vypočteno z tohoto čísla. Pro věk při manifestaci onemocnění u pacientů, kteří od té doby zemřeli, to bylo zaznamenáno jako věk při posledním vyšetření pacienta. U mnoha pacientů bylo vyžadováno mnoho údajů a ukázalo se, že je obtížné je získat. Celkový počet pacientů vyšetřovaných v tabulkách 2 a 3 se proto liší s každým projevem.

NEUROPATICKÁ BOLEST (N=93)

Self uvádí věk nástupu byla získána z 81 pacientů, kteří někdy trpěli bolestí (12 pacientů nikdy neměl bolesti, viz níže). Většina vyspělých bolest ve střední věkové rozmezí 4-12, ale několik v pozdějším věku 17,18, 24, 25, 28 a 51. Protože tato proměnná věk nástupu v této kohortě, frekvence neuropatické bolesti byla vypočtena z obou dospělé a děti; 77% pacientů bolest na jejich současný věk, rozmezí 4-61 let. Spouští pro bolest nástup: teplé počasí v 73.1%, fyzické cvičení 53.6%, stres 43.9%, příjem alkoholu 26.8%, horečka 58.5% a 12,2% se domnívá, že bolest došlo bez zjevného důvodu. Šedesát procent užívají antikonvulziva a opiáty v dávkách, které byli schopni tolerovat, zbytek vzal non-steroidal anti-pobuřující drogy přípravky nebo žádné léky proti bolesti, protože vedlejší účinky. Kromě toho 19, 5% využilo odpočinek, 2, 4% relaxaci a 4, 8% se spoléhalo na aplikaci studených kompresí. Tam byly některé univerzální zkušenosti jako umístění bolesti (rukou a nohou) nebo povaha bolesti pocity (např. pálení), zatímco jiní zkušení výstřední bolest vzory. Celkem 29,2% respondentů popsalo svou bolest jako stálou bolest v pozadí, zatímco 53.6% popsalo svou bolest jako stálou bolest na pozadí spojenou s útoky nesnesitelné bolesti, které se vyskytují v průměru čtyřikrát až šestkrát ročně a trvají několik dní.

obr 2 ukazuje procento pacientů s bolestí stratifikovanou podle věku kromě skóre bolesti „nejhorší za poslední týden“ pomocí dotazníku McGill pain questionnaire (krátká forma). Obr 2 také ukazuje počty pacientů z této kohorty v každé věkové skupině. Střední skóre bolesti u všech pacientů, dokonce i těch, kteří užívali antikonvulziva, bylo 5 (na stupnici 0-10). Více než polovina (65%) skórovala mezi 5 a 9, což je považováno za závažnost bolesti narušující každodenní život.

u 11% pacientů bolest ustala, v průměrném věku 24 let, ve věkovém rozmezí 12-35 let. Celkem 12,9% (12 pacientů) nikdy nemělo neuropatickou bolest. Čtyři byli pod 15 let a bolest se může stále rozvíjet, tři pacienti byli ve věku 17, 24 a 26, a věkové rozmezí zbývajících pěti pacientů byl 44-58.

děti si obvykle stěžovaly na citlivé, bolestivé nohy a ruce během běžných dětských pyrexiálních onemocnění, i když tyto reagovaly na jednoduchá analgetika. Časem se intenzita bolesti zvýšila a útoky se vyskytovaly častěji, během sportovních sezení a také bez přehřátí nebo pyrexie. V této době byly děti často hospitalizovány a vyžadovaly morfin pro akutní záchvaty a antikonvulziva pro chronickou úlevu od bolesti.

TIAs a CVA dosud nebyly hlášeny u dětí a v této studii byly vyloučeny osoby mladší 18 let. Tabulka 2 ukazuje věk nástupu samostatně pro tia nebo CVA u dospělých. Tabulka 3 ukazuje frekvenci obou, protože TIA často předcházela CVA a oba byli často přítomni u stejného pacienta. Jeden muž měl CVA ve věku 18 let a jeden vyvíjeny jednostranné slepoty v důsledku trombóza centrální retinální arterie následuje několik úderů. Léčba protidestičková činidla byla zahájena u většiny pacientů, ale neprokázalo, že, aby se zabránilo dalšímu CVA; nicméně, formální analýza nebyla provedena. Demence byla přítomna u 18% a byla ve všech případech spojena s rekurentními CVAs nebo TIAs. Bolesti hlavy byly hlášeny u 15% pacientů a byly také spojeny s TIAs a Dus, s výjimkou jednoho případu, s typickými záchvaty migrény. Dva muži (n = 97) měli mírné potíže s učením neznámé příčiny.

dialýza ledvin a transplantace ledvin

konečné stadium selhání ledvin (ESRF) v dětství je velmi vzácné (vyskytlo se u jednoho 15letého, osobní komunikace) a pro výpočet frekvence v této studii byly vyloučeny děti mladší 18 let (tabulka 3). Věk při nástupu dialýzy ledvin a při transplantaci ledvin je uveden samostatně v tabulce 2. Jeden muž v této kohortě měl ESRF ve věku 18 let.

FUNKCE LEDVIN (TABULKA 3)

věk nástupu ESRF ukázala značná inter – a intrafamilial variace. Následující souhrny případů ilustrují spektrum projevů AFD. Tři pacienti, kteří nedávno zemřeli ve věku 44, 55 a 61 let, měli krátce před smrtí normální testy funkce ledvin. 44letý pacient s mutací frameshift (delece 1 bp při nukleotidu 520) a hladina α-galaktosidázy leukocytů 3.6 nmol / mg proteinu / h mělo závažnou kardiomyopatii, ischemickou chorobu srdeční, mnohočetnou CVA a neuropatickou bolest, ale žádný angiokeratom. Jeho příčinou smrti byla koronární nedostatečnost. Hladina zbytkového enzymu je 7,2%, což je v mírném rozmezí „srdeční varianty“.8

došlo také k interfamiliální variaci. Jeho identické dvojče, bratr náhle zemřel v 34 s stejné projevy, ale 30 letý bratranec má neuropatickou bolestí léčených antikonvulzivy, angiokeratoma, který byl poprvé potvrzen na klinice ve věku 28, závažné bolesti břicha, mírné kardiomyopatie, a zhoršující se funkce ledvin. Tyto členy stejné rodiny byly nesouhlasný pro funkci ledvin a angiokeratoma. 55-letý pacient s novou missense mutace (R112C) (enzym výsledek není k dispozici) byla diagnostikována, protože angiokeratoma ve věku 33 a byl sledován po dobu 20 let renální jednotky, ale jeho funkce ledvin zůstala normální. Neměl žádné neuropatické bolesti ani žádné jiné příznaky a pracoval jako stavitel až do věku 52 let, kdy měl opakující se mrtvice a demenci. 61-letý pacient měl IVS5+2T>C mutace v exonu 6 a leukocytů α-galaktosidázy úrovni 1,2 nmol/mg proteinu/h. Zbytkové enzymové úrovni je 2.4%, což je v mírném rozsahu „srdeční varianty“.8 měl extrémně těžké neuropatické bolesti od velmi raného dětství, rozšířený angiokeratom a mírnou kardiomyopatii. Trpěl extrémně silnými bolestmi břicha a zemřel na perforované střevo, ale jeho funkce ledvin zůstala normální. Jeho bratr zemřel na selhání ledvin ve věku 50 let. Jeho synovec má těžké neuropatické bolesti, kardiomyopatii, ESRF a CVA ve věku 32 let. Pacienti v této rodině vykazovali nesoulad s postižením ledvin. Tyto kazuistiky ilustrují variabilní průběh AFD patologie u jednotlivých pacientů, a ukazují, že jeden nebo více charakteristických symptomů/příznaků může být přítomen u jednotlivých pacientů, aniž by to bylo „netypické“.9 Jeden 5 letý chlapec z této kohorty představil idiopatický nefrotický syndrom dětství. Jeho renální biopsie ukázala změny fokální segmentální glomerulosklerózy a histopatologické rysy AFD chyběly.

SRDEČNÍ FUNKCE

Velmi málo pacientů mladších 20 se šetření provádí, takže věk nástup kardiomyopatie v této kohortě nebylo možné určit. Tam byla tendence ke starší pacienti mají stále silné soustředné levé a pravé komory hypertrofie a zvětšené levé síně, ale byli tam také muži ve věku 35-40 s normální echokardiogramů. Zvýšení hodnot IVSd a LWd nad normální rozsah bylo obvykle prvními zjištěnými abnormalitami.

abnormality srdeční chlopně zjištěné na echokardiogramu spočívaly v mírné až střední mitrální regurgitaci a zesílení aortální chlopně. Jeden pacient měl mírnou koarktaci aorty a vrozenou bicuspidální aortální chlopeň a další pacient měl ASD.

průměrná hodnota PR intervalu byla 139,38 MS (95% CI 131,93, 146,83) (n = 32), což je v normálním rozmezí 120-210 ms. Další pacient měl fibrilaci síní a dva měli supraventrikulární ektopiku. Časté abnormality EKG byly abnormality LVH a dva pacienti měli částečný blok větví levého a pravého svazku. Jeden pacient měl úspěšnou ablaci syndromu Wolf-Parkinson-White.

průměr tepové frekvence byl 59.25 bpm (95% CI 56.53, 61.97), medián 57, ale relativně pomalé tepové frekvence byla pozorována u starších mužů a s významnými kardiomyopatie. Nejnižší zaznamenaná tepová frekvence byla 41 tepů za minutu u 37letého muže s těžkou kardiomyopatií a regurgitací aortální a mitrální chlopně. Postižení koronární arterie bylo dokumentováno pouze u tří pacientů (n=32). Jeden měl horší prokrvení vada na thallium skenování, svědčící pro ischemii, jeden měl částečné jedné nádobě stenóza a koronární trojitý bypass. Jeden pacient náhle zemřel po operaci (transplantace ledvin) na koronární trombózu. Renovaskulární hypertenze byla přítomna pouze u jednoho pacienta.

gastrointestinální funkce

GI příznaky sestávaly z opakujících se záchvatů bolesti břicha, popsaných jako kolika s pálivou bolestí, umístěných ve střední a dolní části břicha. Nauzea, zvracení a pocit břišní distenze byly časté a u některých pacientů došlo k povrchové citlivosti kůže na břiše. Příznaky GI se objevily po jídle a pacienti se často báli jíst v důsledku těchto příznaků. Všichni symptomatičtí pacienti měli četná vyšetření, včetně baryové moučky, gastroskopie a kolonoskopie, které byly všechny normální. Jeden symptomatický pacient měl částečnou kolektomii pro volvulus a jeden měl kolostomii, nakonec zemřel na perforované tlusté střevo, které vykazovalo rozsáhlé divertikulární onemocnění. Příznaky GI se objevily již ve věku 12 let a byly běžně uváděny jako hlavní příznak AFD (s bolestí) u mužů ve věku od 30 do 50 let. Jeden 49 letý muž byl vázán na dům kvůli až 20 epizody vodnatého průjmu denně.

čtyřicet sedm procent (n=57) pacientů se považovalo za podváhu. Index tělesné hmotnosti (BMI) je validované měření pro hodnocení obezity, s normálním rozsahem 19-25. 10 jsme použili BMI k posouzení hmotnosti u mužů AFD. BMI byl vypočítán z výchozí hmotnosti 20 pacientů, kteří se připojili ke studii enzymové náhrady. Dvanáct měl významný GI symptomy a jejich průměrný BMI byl 18.68 (95% CI 16.96, 20.40). Osm pacientů bylo asymptomatických a jejich průměrný BMI byl 25.40 (95% CI 22.54, 28.26). Mann-Whitneyho testová analýza výsledků těchto dvou skupin ukázala, že tento rozdíl je statisticky významný (p=0,01). Tento výsledek naznačuje, že příznaky GI jsou spojeny s nižším skóre BMI.

jiné projevy AFD

během klinického hodnocení u několika pacientů byl zaznamenán stupeň ztráty sluchu a následně byl zařazen do panelu přímých otázek.

audiogramy vykazovaly mírnou až těžkou vysokofrekvenční senzorineurální ztrátu sluchu, bilaterální nebo jednostrannou v rozsahu 2-3 kHz. Tři pacienti bez rodinné anamnézy hluchoty potvrdili těžkou senzorineurální a vodivou ztrátu sluchu diagnostikovanou pod 10 let a všichni nosili sluchadla. Jeden pacient měl v dětství diagnostikovaný jednostranný cholesteatom. Tinnitus sestával z krátkých epizod začínajících ve věku od 12 do 15 let a pokračujících do dospělosti s různým stupněm závažnosti. Opožděná puberta a krátká postava v dětství byly dokumentovány u tří pacientů (n=70). Pouze dva pacienti (n=93) měli v dětství artropatii rukou.

diagnóza AFD byla provedena po nástupu neuropatické bolesti a angiokeratomu. Asymptomatické zvětšení interfalangeálních kloubů bylo častým nálezem u starších mužů, ale nebylo formálně hodnoceno.

nadměrná únava byla hlášena dospělými, ale nebyla přítomna u dětí.

Dysmorfní rysy obličeje byly přítomny na pečlivou kontrolu asi v polovině pacienti vyhodnocení (obr 3) a, pokud jsou přítomny, jsou rozpoznatelné na 12-14 let. I po letech pravidelných klinických hodnocení AFD, rysy obličeje u některých pacientů byly nejisté a téměř polovina z nich, dysmorfní rysy obličeje byly považovány za chybí. Subjektivní hypohidróza byla hlášena u 56% (n=52) dospělých a nebyla přítomna u dětí. Dílčí a zřejmě celkové tělesné hypohidrosis byl pozorován a tendenci se vyskytují ve starších věkových skupinách, což vede k přehřátí a, v některých pacientů, v extrémní intolerance teploty během letních měsíců.

přítomnost angiokeratoma corporis diffusum, charakteristické vyrážka AFD, byla hodnocena v 50 pacientů na klinice a ve zbývajících pacientů, u pacientů nemocniční specialisté. Tabulka 2ukazuje věk nástupu a tabulka 3 frekvenci v této kohortě. U většiny pacientů byl střední věk nástupu 14-16 let, ale byl také přítomen časný nástup (pupeční vyrážka při narození) a pozdní nástup řídkých lézí ve věku 28 let. Léze se skládají z rostoucího počtu povrchní, rozšířené kapiláry, které jsou non-vyblednutí na tlak, stát zvedl, mohou krvácet, se stal tmavě červený, keratinizované a odpadávat. Tyto léze se vyvíjejí pomalu v oblasti „kufru ke koupání“, zejména na hřbetu penisu, šourku, hýždí, vnitřních stehen a zad. S věkem se léze stávají četnými a šíří se, aby byly jasně viditelné na rtech, špičkách prstů, dlaních rukou a prstech. Zajímavé je, že v této studii bylo pozorováno pět dospělých mužů ve věku 25 až 56 let s úplnou absencí těchto charakteristických lézí, ale s jinými projevy AFD.

věk při diagnóze byl získán od 64 pacientů (průměr 21,9, 95% CI 19,09, 24,71). U 19 pacientů nebyl věk při diagnóze znám a u 15 pacientů byla diagnóza volitelná ve formě prenatálního testu. Vzhledem k tomu, že ataky neuropatické bolesti a angiokeratom jsou charakteristické pro AFD, bylo dosaženo časového zpoždění diagnózy.

Zpoždění v diagnostice AFD od vzniku neuropatické bolesti (n=39) byl průměr 8.18 let (95% CI 5.57, 10.79) a od začátku angiokeratoma (n=53) byl průměr 10.70 let (95% CI 7.97,13.43). Diagnóza AFD byl často náhodně a uznání rohovky verticillata a angiokeratoma u očních lékařů a dermatologů, respektive, byla vysoká.

psychosociální parametry

data byla získána z AfD specifického dotazníku.

celkový zdravotní stav a rodinný stav

žádný z pacientů neměl rakovinu, cukrovku nebo jiné dodatečně diagnostikované poruchy. Tři pacienti (6, 8% z n=46) měli v minulosti infarkt myokardu. Pouze 42% skupiny (n=46) bylo ženatých a dva z nich byli odděleni nebo rozvedeni.

Vzdělávání

Třicet procent (n=34) pacientů se nepodařilo získat základní školní vzdělání, osvědčení (O úroveň, nebo Gcse), ale 35% získat pokročilý certifikát školy (úrovní). Výsledky AFD chlapci příznivě ve srovnání s UK mužské populace v roce 1979/80 (n=460 000), ve 49% se nepodařilo získat O úrovni a 17% získala úrovně (Roční Abstraktní Statistiky, Ústřední Statistický Úřad, vydání 1982, Č. 118, pp 70 a 129).

celkem 80.9% pacientů uvedlo, že AFD vliv na jejich docházky do školy, a podobný počet pacientů (83.3%) uvádí, že AFD vliv na jejich schopnost účastnit se sportovních.

zaměstnanost (n=46)

osm pacientů (17%) uvedlo, že nikdy neměli práci kvůli diagnóze AFD. Jen 56.V současné době bylo zaměstnáno 8%. Celkem 70,2% pacientů uvedlo, že bolest AFD zasahovala do jejich práce a vyžadovala si volno z práce. Další projevy AFD, například, průjem a únava byly hlášeny 68.5% pacientů jako zasahování do jejich schopnosti vykonávat práci.

Sociální činnosti (n=46)

celkem 36,3% uvedlo, že jejich sociální aktivity byly výslovně omezena bolest a další 26.4% se domnívá, že sociální aktivity byly omezeny řadou dalších AFD související příznaky; 9.1% pacientů uvedlo, že nechodili ven, aby se vůbec bavili.

Psychosexuální (n=46)

celkem 73.8% hlášena vyrážka na jejich genitálie a 64,4% byly v rozpacích. Malá skupina (16%) hlásila bolest genitálií. Ty ovlivnily požitek ze sexu u více než poloviny vzorku (55%) a údajně ovlivnily libido (48,7%) i sebeúctu (68,3%). Téměř dvě třetiny (61.5%) pacientů uvádí, že tyto projevy AFD za následek strach iniciovat sexuální vztahy, a to zejména v dospívání.

hodnocení zdravotní péče (n=46)

hodnocení péče bylo znepokojivě špatné. Těsně pod půl hodnotili poskytnuté informace v době diagnózy jako chudý (46%), 45% poznamenal, že genetické poradenství byly chudé, a čtvrtina vzorku (24%) se domnívala, že následné zdravotní péče byla špatná. Téměř jeden ze dvou respondentů se domníval, že znalost jejich lékaře o AFD při sledování byla stále nedostatečná (46%).