KLÍČOVÉ BODY

• prognóza u pacientů s mCRPC se zlepšila v posledních několika letech v důsledku zavedení nových agentů.
* optimální sekvence podávání těchto terapeutických látek zůstává jako pohyblivý cíl a není dobře zavedena. Rozhodnutí se obvykle přijímají podle klinických stavů a charakteristik onemocnění pacientů a bezpečnostního profilu a dostupnosti nových léků.
* nedávno kabazitaxel zlepšil výsledky ve třetí linii po docetaxelu a Arta. Olaparib je další možností léčby druhé a třetí linie u pacientů se změnami v BRCA1, BRCA2 a ATM.
* pochopení mechanismů rezistence může poskytnout zdůvodnění pro navrhování konkrétních strategií.
* podskupina pacientů může mít prospěch z molekulárně cílených terapií, což zdůrazňuje význam genomického testování v prostředí rezistentním na kastraci.
* imunoterapie může poskytnout přínos některým podskupinám pacientů, jako jsou pacienti s nádory s vysokou MSI. Studie týkající se kombinované léčby s inhibitory imunitního kontrolního bodu probíhají.

69-rok-starý muž s minulostí anamnéza metastatickým karcinomem prostaty léčených androgen deprivační terapií (ADT) s leuprolid 18 měsíců prezentovány s novou bederní bolesti a prostatický specifický antigen (PSA) úrovni, která vzrostla z nejnižší hodnoty dosáhla 3 ng/mL až 75 ng/mL s odpovídající potlačení testosteronu. Počítačová tomografie (CT) a kostní sken ukázaly nové kostní léze bez viscerálního postižení. Proto, diagnóza kastrace-rezistentní karcinom prostaty (CRPC) byl vyroben a začal léčbu docetaxelem a kyseliny zoledronové s klinickou prospěšnost a odpovídající tolerance. Hodnocení odpovědi po 6 cyklech ukázalo, že hladina PSA klesla na 7 ng / mL a při zobrazování bylo stabilní onemocnění.

po 9 cyklech docetaxelu si však pacient stěžoval na bolest v levém kyčle a bederní páteři. Kostní scintigrafie potvrdila nové kostní metastázy v levé iliakální kosti. V této době byla jeho hladina PSA 63 ng / ml. Dostal paliativní radioterapii do levé pánve a začal abirateron s prednisonem. Měl symptomatické zlepšení a biochemickou odpověď s hladinou PSA 10 ng / ml.

o šest měsíců později byla progrese onemocnění dokumentována hladinou PSA 262 ng / mL, zvýšením počtu kostních lézí a novými metastatickými bilaterálními subpleurálními uzly (Obrázek 1).

jaká je nejlepší možnost léčby pro tohoto pacienta?
a. enzalutamid
b. Docetaxel rechallenge
C. Cabazitaxel
D. Radium-223
e. Sipuleucel-T

správná odpověď:

C. Cabazitaxel zlepšuje klinické výsledky u pacientů s metastatickým CRPC (mCRPC) dříve léčených docetaxelem a androgenní receptor-cílení agent (ARTA).

Diskuse

rakovina Prostaty je druhý nejčastější zhoubný nádor u mužů a pátá příčina úmrtí na rakovinu po celém světě, s odhadem více než 1,2 milionu nových případů a více než 350 000 úmrtí v 2018.1 Ve Spojených Státech, rakovina prostaty je nejčastější rakovinou, obsahující 21% nových případů rakoviny a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu, s více než 30 000 ročních úmrtí předpokládané pro rok 2020.2

ADT s bilaterální orchiektomií nebo hormonu uvolňujícího luteinizační hormon agonista nebo antagonista byl páteří léčby pro metastazující kastrace-naÃve prostaty od roku 1940.3 přidání docetaxelu nebo androgenní rektor-cílení agent (ARTA), jako abirateron nebo enzalutamide, ADT má stát standardní péče o tyto pacienty na základě dat z randomizovaných studií fáze III ukazují převahu kombinované léčby nad ADT sama z hlediska celkového přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS).4-6 vybraných pacientů s onemocněním s nízkým objemem může také těžit z lokální léčby ozařováním primárního nádoru.7

navzdory vysoké míře odpovědi prakticky všichni pacienti nakonec postupují do CRPC v průměru 2 roky po diagnóze.4 v posledních několika letech, několik agentů ukázaly zlepšení klinických výsledků v tomto nastavení: docetaxel,8 cabazitaxel,9 abirateron,10,11 enzalutamide,12,13 sipuleucel-T,14 a radium-223.15 Tyto látky mohou být podávány ke zlepšení přežití, ale určení nejlepší strategie sekvenování je často náročné, protože z nedostatku přímé, prospektivní, randomizované srovnání a pohybu mnoha těchto látek pro použití v dřívější státy onemocnění, a cross-rezistence mezi agenty.

strategie sekvenování v (mCRPC) jsou ovlivněny volbou léčby první linie, která při absenci srovnání ARTAs a docetaxelu často závisí na klinických charakteristikách pacienta (např.16

u pacientů s progresí po docetaxelu v první linii prokázalo několik léků zlepšený OS. Ve studii TROPIC prokázal kabazitaxel OS 15 měsíců a PFS 2,8 měsíce.9 abirateron byl ve studii COU-AA-301 spojen s OS 14,8 měsíce a PFS 5,6 měsíce.10 ve studii AFFIRM vykazoval enzalutamid OS 18, 4 měsíce a PFS 8, 3 měsíce.12 tito agenti nebyli porovnáváni hlava k hlavě, takže nadřazenost jednoho nad druhým nemůže být uzavřena. Volba terapie se obvykle provádí na individuálním základě a odbornosti lékaře.

aktivita následného hormonálního činidla v mCRPC je omezena po selhání ARTA první linie. Jedna prospektivní studie fáze II v Kanadě porovnávala enzalutamid po progresi na abirateronu a reverzní sekvenci. U pacientů, kteří obdrželi druhé-line enzalutamide po abirateron, střední doba do PSA progrese byla 3,5 měsíce ve srovnání s 1,7 měsíce u pacientů léčených druhé-line abirateron po enzalutamide (HR, 0.66, P = .23).17 oba mediány doby do progrese PSA byly kratší než 10,2 měsíce zaznamenané u pacientů léčených abirateronem po docetaxelu ve studii COU-AA-301.10.

post hoc analýza z COU-AA-302 studii, v níž pacienti dostávali abirateron v první linii, PFS bylo méně než 4 měsíce v těch, kdo dal další ARTA v druhém řádku,18 ve srovnání s 7,6 měsíců v uvedených docetaxelem ve druhé linii.19 V další retrospektivní kohorty 546 NÁS pacienty, že postupovala po první linii terapie s ARTA, 340 obdržel další ARTA a 206 obdržel taxanu jako léčba druhé linie. Analýza ukázala, že celková míra odpovědi (ORR) byla vyšší ve skupině dané chemoterapie ve srovnání se skupinou, vzhledem k ARTA (44% vs 24%), ale tam byl žádný rozdíl v OS (HR, 0.90).20 odpověď A (enzalutamid)proto nemusí být pro tohoto pacienta nejlepší možnou volbou, protože abirateron byl předchozí léčbou, kterou dostával.

tato zjištění naznačují, že postupné užívání přípravku Arta může vést k nedostatečné odpovědi z důvodu rizika zkřížené rezistence, zatímco docetaxel zůstává aktivní, i když méně než při použití v první linii. Byla také popsána opakovaná léčba docetaxelem po použití v první linii. Retrospektivní analýzy naznačují, že účinnost rechallenge je spojena s intervalem mezi posledním cyklem chemoterapie založené na docetaxelu v první linii a progresí. Některé série nahlásit PFS prospěch s léčbou-free interval trvající více než 3 months21,22; ostatní vyšetřovatelé naznačují, že klinický přínos je vyhrazena pro ty, kteří se bez léčby interval trvající déle než 6 měsíců, a to bez jakéhokoli prospěchu v OS. Kromě toho chybí prospektivní údaje a odpověď B (docetaxel rechallenge) může být nejlépe vyhrazena pro případy, kdy nejsou k dispozici žádné jiné léčby.

Ve třetím-line prostředí, souhrnné analýze 13 retrospektivní studie včetně 1016 pacientů hodnoceny nejlepší léčba sekvenování nových agentů (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaxel, a cabazitaxel-ARTA) po selhání docetaxelu; žádná z těchto strategií ukázala jasnou převahu nad druhým, ale sekvence, která zahrnovala cabazitaxel navrhl možné OS výhodu.23 Toto bylo později potvrzeno ve fázi III KARTA soud, který randomizováno 255 pacientů s mCRPC, kteří postupoval v méně než 12 měsíců před ARTA, před nebo po docetaxelu terapie, přijímat cabazitaxel nebo jiné ARTA (abirateron nebo enzalutamide v závislosti na tom, který byl použit dříve).24 medián PFS založený na zobrazování byl 8 měsíců s kabazitaxelem oproti 3,7 měsíce s ARTA (HR, 0,54; p ≤.001). Medián OS byl 13,6 ve srovnání s 11 měsíci (HR, 0,64; P = .008). Přínos kabazitaxelu byl zachován bez ohledu na sekvenci ARTA a docetaxelu. Tato robustní prospektivní data naznačují, že kabazitaxel je nyní preferovanou terapií třetí linie po docetaxelu a 1 ARTA (Tabulka 1). Odpověď C (kabazitaxel) je proto v současné době nejlepší volbou pro tohoto pacienta, který má progresivní onemocnění po docetaxelu a abirateronu.

Radium-223 prodlužuje OS ve chemoterapie naÃve (nevhodné nebo odmítnutí docetaxel) a docetaxelem u pacientů léčených a je schválen v mCRPC s symptomatické kostní metastázy bez viscerálním postižením.15 vzhledem ke svému mechanismu účinku neexistuje teoretická zkřížená rezistence s taxany a arty a mohla by být použita v jakékoli linii u kandidátských pacientů. Současné podávání abirateronu a radium-223 se nedoporučuje, protože data z ÉRY 223 studie ukázala zvýšené riziko nežádoucích událostí, kdy oba agenti byli použity současně.26 odpověď D (radium-223) není vhodné, protože náš pacient má v současné době viscerální onemocnění.

sipuleucel-T je autologní aktivní buněčná imunoterapie, která prokázala zlepšení OS v mCRPC, s přínosem 4,1 měsíce ve srovnání s placebem.14 studie dopadu fáze III však vyloučila pacienty s viscerálními metastázami, a proto by odpověď E (sipuleucel-T) nebyla pro tohoto pacienta vhodná.

jedním z klíčových bodů sekvenační léčby je pochopení mechanismu rezistence na terapie. CRPC není nezávislý na androgenu a nadále se spoléhá na androgenní signalizaci.27 i když enzalutamide a abirateron představují průlom v léčbě mCRPC, přibližně 20% až 40% pacientů, žádná reakce na tyto látky, a mezi těmi, kteří původně reagovat, prakticky všechny získá sekundární rezistence.

jedním z nejvíce studovaných mechanismů rezistence je přítomnost variant spojování androgenních receptorů (AR-Vs). Antonarakis et al28 prokázána asociace mezi AR-V 7 (AR-V7) v cirkulujících nádorových buněk a špatnou prognózou a rezistencí k enzalutamide a abirateronu u pacientů s CRPC. Při absenci prospektivních studií určených k testování prediktivní hodnoty exprese AR-V7 při výběru mezi léčbou založenou na taxanu a ARTA má jeho detekce pouze prognostickou hodnotu.

Genomické studie byly identifikovány další potenciální řidič odpor v ERG přestaveb, které zahrnují geny jako TMPRSS2, SLC45A3 a NDRG1, které jsou upraveny androgenní receptory.16 tato zjištění by mohla v budoucnu představovat potenciální terapeutické cíle.

CRPC je molekulárně heterogenní, jako až 23% mCRPC harbor DNA opravné dráhy aberace, a 8% harbor germline zjištění .25 změny ztráty funkce v homologních genech pro opravu rekombinace jsou spojeny s odpovědí na inhibici polymerázy poly (ADP-ribózy).29 hluboká studie fáze III porovnávala olaparib versus enzalutamid nebo abirateron u pacientů s mCRPC se somatickými změnami v kterémkoli z 15 předdefinovaných genů s rolí v homologní rekombinační opravě, jejichž onemocnění progredovalo na předchozí ARTA.30 radiologických PFS v kohortě a (včetně změn ve skupině s BRCA1, BRCA2 a ATM) bylo 7,3 měsíce ve skupině s olaparibem oproti 3,5 měsíce v kontrolní skupině (HR, 0,43; p = .0001)A ORR byla 33% oproti 2,3%. Výsledky OS jsou nezralé, ale Průběžná analýza naznačila přínos s olaparibem (HR, 0, 64) navzdory crossoveru.

Konečně, nestabilita mikrosatelitů-vysoká (MSI-high) a neshoda opravit nedostatky (MRD) nádory se nacházejí ve 2% až 3% pacientů s mCRPC.25 inhibitor imunitního kontrolního bodu pembrolizumab je schválen pro léčbu pacientů se solidními nádory, které obsahují tyto markery. V prospektivní studii provedené v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 11 pacientů s mCRPC s MSI-high onemocnění byli léčeni anti-programované buněčné smrti protein 1 (PD-1) nebo naprogramované buněčné smrti-ligand 1(PD-L1) terapie. Více než 50% pacientů dosáhlo odpovědi PSA a 45% bylo stále léčeno po dobu až 89 týdnů.31 u pacientů bez funkcí MSI-high nebo MRD jsou odpovědi na pembrolizumab mírnější. Ve fázi II KEYNOTE-199 procesu, který se zapsal pacientů s mCRPC s progresí po docetaxelu a alespoň 1 cílené endokrinní terapie, ORR byla 5% u PD-L1 pozitivních pacientů a 3% u PD-L1 negativních pacientů. Mezi třetí kohortou pacientů s onemocněním převládajícím v kostech bez ohledu na stav PD-L1 dosáhlo 22% kontroly onemocnění.32 Pembrolizumab je také studován v kombinaci s jinými terapiemi. V předběžné zprávě z KEYNOTE-365-zkušební verze, pembrolizumab plus olaparib prokázal 9% PSA odezvy, rtg PFS 4 měsíců, a OS 14 měsíců.33

potenciál molekulárně cílená léčba u pacientů s mCRPC zdůrazňuje význam genomické testování v této populaci. Našemu pacientovi bylo doporučeno, aby byl testován, aby rozšířil své možnosti léčby.

výsledek tohoto případu

pacient zahájil léčbu kabazitaxelem v dávce 25 mg / m2 každé 3 týdny. V současné době absolvoval 2 cykly chemoterapie s mírnou toxicitou (periferní neuropatie stupně 1) a jeho hladina PSA klesla o více než 50%. Kontrolní CT a kostní sken k vyhodnocení odpovědi čekají.

finanční informace: Autoři nemají významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobcem jakéhokoli produktu nebo poskytovatelem jakékoli služby uvedené v tomto článku.

1. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny. Globální Observatoř Rakoviny. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny webové stránky. http://globocan.iarc.fr. Publikováno 2018. Přístup K 30. Březnu 2020.

2. Americká Rakovinová Společnost. Fakta o rakovině & čísla 2020. Webové stránky American Cancer Society.. WWW.rakovina.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Vydáno 2020. Přístup K 30. Březnu 2020.

3. Huggins C, Hodges CV. Studie o rakovině prostaty. I. účinek kastrace, estrogenu a androgenní injekce na sérové fosfatázy u metastatického karcinomu prostaty. Rakovina Res. 1941; 1 (4): 293-297.

4. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonální terapie u metastatického hormonálně citlivého karcinomu prostaty. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056/NEJMoa1503747.

5. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al; LATITUDE vyšetřovatelé. Abirateron plus prednison u metastazujícího karcinomu prostaty citlivého na kastraci. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056 / NEJMoa1704174.

6. Davis ID, Martin aj, Stockler MR, et al; ENZAMET zkušební vyšetřovatelé a australský a Nový Zéland urogenitální a rakovina prostaty Trials Group. Enzalutamid se standardní léčbou první linie u metastazujícího karcinomu prostaty. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056/NEJMoa1903835.

7. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al; Systémová léčba pokročilého nebo metastatického karcinomu prostaty: hodnocení účinnosti léku (STAMPEDE) vyšetřovatelé. Radioterapie primárního nádoru pro nově diagnostikovaný metastazující karcinom prostaty (STAMPEDE): randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3. Lanceta. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32486-3.

8. Tannock IF, de Wit R, Berry WR; daň 327 vyšetřovatelé. Docetaxel plus prednison nebo mitoxantron plus prednison pro pokročilý karcinom prostaty. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056/NEJMoa040720.

9. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al; COU-AA-302 Investigators. Abirateron u metastatického karcinomu prostaty bez předchozí chemoterapie. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148. doi: 10.1056/NEJMoa1209096.

12. Scher Ahoj, Fizazi K, Saad F, et al; potvrdit vyšetřovatele. Zvýšené přežití s enzalutamidem u rakoviny prostaty po chemoterapii. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi: 10.1056/NEJMoa1207506.

13. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al; převažují vyšetřovatelé. Enzalutamid u metastazujícího karcinomu prostaty před chemoterapií. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi: 10.1056 / NEJMoa1405095.

14. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al; Dopad studie vyšetřovatelé. Sipuleucel-t imunoterapie pro kastraci rezistentní rakovinu prostaty. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422. doi: 10.1056/NEJMoa1001294.

15. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al; vyšetřovatelé ALSYMPCA. Alfa emitor radium-223 a přežití u metastatického karcinomu prostaty. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. doi: 10.1056/NEJMoa1213755.

16. Caffo O, Maines F, Kinspergher S, Veccia A, Messina C. strategie sekvenování v nové léčebné krajině rakoviny prostaty. Budoucí Onkol. 2019;15(25):2967-2982. doi: 10.2217 / fon-2019-0190.

17. Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, et al. Optimální sekvenování enzalutamide a abirateron acetát plus prednison u metastatického kastrace-rezistentní karcinom prostaty: multicentrická, randomizovaná, open-label, phase 2, zkřížené studii. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016 / S1470-2045 (19)30688-6.

18. Smith MR, Saad F, Rathkopf DE, et al. Klinické výsledky z androgenní signalizace-režie terapie po léčbě s abirateron acetát a prednisonem u pacientů s metastatickým kastrace-rezistentní karcinom prostaty: post hoc analýzu COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1);10-13. doi: 10.1016 / j. eururo.2017.03.007.

19. de Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Následné chemoterapie a léčba vzory po abirateron acetátu u pacientů s metastatickým kastrace-rezistentní karcinom prostaty: post hoc analýzu COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. doi: 10.1016 / j. eururo.2016.06.033.

20. Oh WK, Miao R, Vekeman F, et al. V reálném světě vlastnosti a výsledky pacientů s metastazujícím kastraci rezistentní rakovinou prostaty léčených chemoterapií oproti androgenní receptor-cílené terapie nebo po selhání první linie androgenní receptor-cílené terapie v prostředí komunity. Rakovina Clin Genitourinu. 2018;16(1):50-57. doi: 10.1016 / j. clgc.2017.06.004.

21. Thomas C, Brandt MP, Baldauf S, et al. Docetaxel-rechallenge u kastračně rezistentního karcinomu prostaty: definování klinických faktorů pro úspěšnou odpověď na léčbu a zlepšení celkového přežití. Int Urol Nefrol. 2018;50(10):1821-1827. doi: 10.1007/s11255-018-1963-1.

22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. Interval od posledního cyklu chemoterapie na bázi docetaxelu do progrese je spojen s účinností následného docetaxelu u pacientů s rakovinou prostaty. Eur J Rakovina. 2010;46(10):1770-1772. doi: 10.1016 / j. ejca.2010.04.010.

23. Maines F, Caffo O, Veccia A, et al. Sekvenování nových látek po docetaxelu u pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(3):498-506. doi: 10.1016 / j. critrevonc.2015.07.013.

24. de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Kabazitaxel versus abirateron nebo enzalutamid u metastazujícího karcinomu prostaty. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056/NEJMoa1911206.

25. Robinson D, van Allen DM, Wu YM, et al. Integrační klinická genomika pokročilého karcinomu prostaty. Buňka. 2015;161(5):1215-1228. doi: 10.1016 / j. buňka.2015.05.001.

26. Smith M, Parker C, Saad F, et al. Kromě radia-223 na abirateron acetát a prednisonem nebo prednisolonem u pacientů s kastrace-rezistentní rakovinou prostaty a kostními metastázami (ERA 223): randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3. Lancet Oncol. 2019;20(3):408-419. doi: 10.1016 / S1470-2045 (18)30860-X.