obrázek: „Neutrophil_MRSA_II“ od National Institutes of Health. Licence: Public Domain

Aminoglykosidy

Aminoglykosidy, hrají významnou roli v antimikrobiální terapii od jejich objevu v roce 1940. První aminoglykosid, antibiotikum streptomycin, byl izolován ze Streptomyces griseus. Dnes je streptomycin široce používán k léčbě tuberkulózy.

obrázek: Gentamicin a. By: Yikrazuul. Licence: Public Domain

aminoglykosid gentamicin se váže na povrch bakteriálních buněk iontovou vazbou. Absorpce gentamicinu do bakteriální buňky závisí na elektrochemickém gradientu přes bakteriální cytoplazmatickou membránu. Tento elektrochemický gradient nelze udržovat v anaerobních podmínkách a při nízkém pH, a proto je účinnost aminoglykosidů proti anaerobům v prostředí s nízkým obsahem kyslíku výrazně omezena.

účinek těchto antibiotik je založen na ireverzibilní vazbou na 30S podjednotku ribozomu složité, a tak na inhibici biosyntézy proteinů. Aminoglykosidy napadají rychle se množící organismy, ale také zabíjejí spící bakterie.

obrázek: ribozomální mRNA. Podle: LadyofHats. Licence: Public domain

perorální absorpce aminoglykosidů je špatná. Účinných klinicky relevantních koncentrací není dosaženo v respiračních sekrecích nebo mozkomíšním moku (CSF). Aminoglykosidy jsou vylučovány ledvinami. U pacientů se selháním ledvin je nutná úprava dávky aminoglykosidu.

aminoglykosidy jsou kontraindikovány v těhotenství nebo hluchotě, protože aminoglykosidy se hromadí v endolymfě a perilymfě vnitřního ucha. Aminoglykosidy vykazují také výrazný post-antibiotický účinek, což znamená, že trvale potlačit růst bakterií i po bakterie zkušenosti pouze krátkodobé expozici na antibiotika.

Aminoglykosidy jsou účinné proti enterobakterie a pseudomonády. Mnoho dalších bakterií, jako jsou enterokoky, streptokoky a legionely, je rezistentní na aminoglykosidy.

doporučená antimikrobiální léčba infekcí, jako jsou infekční endokarditidy a osteomyelitidy u popálenin je kombinace aminoglykosidů s jinými antibiotiky, např. β-laktamy, nebo fluorochinolony. Tobramycin je lékem volby pro léčbu infekcí Pseudomonas aeruginosa. Amikacin je však rezervní aminoglykosid používaný při léčbě imunosuprimovaných pacientů se závažnými infekcemi.

obrázek: bakteriální osteomyelitida. Podle: OpenI. Licence: CC BY 4.0

Tobramycin je v současné době pouze aerosol antibiotika schválené pro dlouhodobou léčbu chronické infekce způsobené P. aeruginosa u pacientů s cystickou fibrózou a chronické obstrukční plicní nemoci.

obrázek: Pseudomonas. Podle: Sun14916. Licence: CC od 3.0

Lokálně podávané aminoglykosidy, například, neomycin a kanamycin, se používají pro léčbu kůže a sliznice infekce způsobené stafylokoky a enterobakterie. Gentamicin se také úspěšně používá proti infekcím kostí a měkkých tkání v protetické chirurgii. Lokálně se aplikuje ve formě gentamicinem nabitých PMMA kuliček nebo gentamicinového kostního cementu.

makrolidy

makrolidová antibiotika obsahují laktonový kruh. Mají špatnou chemickou stabilitu ve vodném roztoku (kyselé labilní) a mají také velmi nepříjemnou hořkou chuť, a proto jsou obvykle přítomny v esterifikované nebo galenické formě. Makrolidy se podávají jako enterosolventní tablety, protože intravenózní podání je špatně tolerováno.

makrolidy cílí na syntézu bakteriálních proteinů inhibicí ribozomální translokace. Makrolidy jsou bakteriostatická antibiotika a jsou účinné proti mnoha kmenům grampozitivních bakterií, jako jsou streptokoky a klostridie.

protože makrolidy jsou schopny proniknout do hostitelských buněk, mohou se také zaměřit na intracelulární patogeny, například chlamydie, Bordetella pertussis a Legionella. Pouze v CSF jsou zaznamenány nedostatečné koncentrace makrolidů. Makrolidová antibiotika a jejich aktivní metabolity se vylučují hlavně žlučí.

makrolidová antibiotika mohou způsobit gastrointestinální vedlejší účinky a intrahepatální cholestázu, a proto jsou kontraindikovány při onemocnění jater.

Erythromycin a roxithromycin

Erythromycin, makrolidové antibiotikum, je lékem volby pro léčbu legionářské pneumonie a pertuse(katarální fáze). Erythromycin je účinný při léčbě akutních infekcí dýchacích cest, například akutní pneumonie způsobené pneumokoky a dalšími infekcemi způsobenými Mycoplasma pneumoniae.

kromě toho je erythromycin nejúčinnější při léčbě kampylobakteriózy.

Obrázek: Těžká pneumonie způsobená Legionella pneumophila séroskupiny. Podle: Antonella Grottola. Licence: Public Domain

Roxithromycin je antibiotikum používané při léčbě infekcí dýchacích cest, včetně zápalu plic, kromě infekce kůže a měkkých tkání. Jeho Farmakokinetické vlastnosti jsou lepší než vlastnosti erythromycinu.

klarithromycin a azithromycin

Azithromycin a klarithromycin jsou polosyntetické analogy erythromycinu a mají lepší perorální absorpci a nižší profil vedlejších účinků. Clarithromycin se používá hlavně v kombinaci s jinými antibiotiky k léčbě infekcí Helicobacter pylori a k profylaxi B. pertussis infekce.

Telithromycin

Telithromycin je také polosyntetický derivát erythromycinu. Patří do nové chemické třídy antibiotik zvaných ketolidy. Zaměřuje se na enterokoky a makrolidová-rezistentní pneumokoky, což je důvod, proč telithromycin se používá v léčbě respiračních infekcí způsobených makrolidová-rezistentních kmenů bakterií. Tento lék má mnoho vedlejších účinků, jako je prodloužení QT, poruchy CNS a selhání jater.

tetracykliny

Doxycyklin je nejčastěji předepisovaným tetracyklinem. Je bakteriostatický a inhibuje syntézu bílkovin. Zabraňuje připojení tRNA k 30s podjednotce ribozomu. Doxycyklin je nejúčinnější proti povinným mezibuněčným parazitům, jako jsou chlamydie a rickettsia.

doxycyklin lze podávat perorálně nebo parenterálně. Mnoho potravin, jako je mléko a železné výrobky, však interferuje s doxycyklinem, což je méně účinné tím, že výrazně snižuje jeho absorpční rychlost. Tetracykliny mohou do jisté míry procházet hematoencefalickou bariérou.

tetracykliny jsou převážně metabolizovány v ledvinách. U pacientů s poruchou funkce ledvin To může vést k nadměrné akumulaci antibiotika a může potenciálně způsobit poškození jater. Mezi časté nežádoucí účinky patří gastrointestinální poruchy a fotosenzitivita.

Tetracykliny jsou kontraindikovány u těhotných žen a dětí, protože mají chelatační účinky na vápník, což může způsobit změnu barvy zubů, zvýšená náchylnost ke vzniku zubního kazu, a opožděný růst kostí.

mnoho bakterií, jako je streptokok, clostridium, Enterobacteriaceae a gonokok, je rezistentní na doxycyklin. Bakterie mají efluxní pumpy, které odstraňují antibiotikum z bakteriální buňky. Byl pozorován pokles rezistence na tetracykliny, protože tetracykliny se již při výrobě masa nepoužívají.

Doxycyklin je lékem volby pro léčbu chlamydiových infekcí. Je také užitečný při léčbě lidské brucelózy, leptospirózy, lymské boreliózy (nikoli neuroboreliózy) a mykoplazmatické pneumonie. Dále je to jedno z mála léků, které byly použity k léčbě malárie způsobené plazmodiem rezistentním na chlorochin.

Nitroimidazolů

Metronidazol a jiných nitroimidazolů jsou prekursory, aktivní v mikrobiální buňce tím, oxidoreduktázy za anaerobních podmínek. Metronidazol je baktericidní antibiotikum účinné proti anaerobním bakteriím a vybraným parazitům. Jeho způsob fungování není plně pochopen, ale předpokládá se, že nitroimidazoly produkují krátkodobé volné radikály, které jsou cytotoxické a mohou interagovat s bakteriální DNA a poškodit ji.

Metronidazol se po perorálním podání dobře vstřebává a distribuuje a dosahuje vysokých účinných koncentrací tkáně v dutinách mozku, dělohy, jater a abscesu. Metronidazol je indikován k léčbě infekce způsobené prvoky, a obligátní anaeroby, jako jsou bakteriální vaginóza a Clostridium difficile-associated diarrhea.

Metronidazol se používá k perioperační antibiotické profylaxi. Oxiduje se a konjuguje v játrech a částečně se vylučuje močí. Je kontraindikován během těhotenství a u pacientů se závažným onemocněním jater.

obrázek: pseudomembranózní kolitida. Podle: OpenI. Licence: CC BY 2.0

anaerobům se vyvinuly různé mechanismy rezistence. Specifické geny rezistence (nim) poskytují rezistenci na metronidazol kódováním alternativní reduktázy, která může převést nitroimidazol na netoxický derivát.

Fosfomycin

Fosfomycin je derivát kyseliny fosfonové, který nevratně inhibuje syntézu prekurzoru mureinu. Díky své dobré penetraci měkkých tkání a širokému spektru aktivity se používá jako rezervní antibiotikum při léčbě osteomyelitidy a infekcí měkkých tkání. K vylučování ledvin dochází glomerulární filtrací a nedochází k žádné tubulární sekreci.Fosfomycin by měl být používán v kombinaci s jinými baktericidními antibiotiky, aby se zabránilo rozvoji rezistence. Mezi časté nežádoucí účinky fosfomycinu patří nevolnost a zvracení. Infuzní roztok obsahuje vysoké koncentrace sodíku a rekrystalizovaných kyselina jantarová, které musí být považovány za v léčbě pacientů s hypernatrémie a alergie.

Trimethoprim-Sulfonamid-Kombinace

Obrázek: Pneumocystis jirovecii zápal plic. Podle: Yale Rosen. Licence: CC BY-SA 2.0

Cotrimoxazole is the combination of trimethoprim and a sulfonamide. It is used for the prophylaxis of AIDS-related infections like Pneumocystis jirovecii infections and in cancer patients.

Cotrimoxazole inhibits the production of tetrahydrofolic acid, which is needed for the synthesis of nucleic acids and amino acids. As trimethoprim and sulfonamides act synergistically, cotrimoxazole is bactericidal. Cotrimoxazole achieves adequate concentrations in CSF, bronchial secretions, and sputum.

Cotrimoxazole is eliminated by the kidneys. Cotrimoxazol je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů s deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy a během těhotenství.

chloramfenikol

chloramfenikol je derivát fenylalaninu, který blokuje biosyntézu bakteriálních proteinů. Toto bakteriostatické antibiotikum inhibuje připojení tRNA k ribozomu a má široké spektrum aktivity. Zaměřuje se na širokou škálu grampozitivních a gramnegativních bakterií (kromě Pseudomonas aeruginosa).

chloramfenikol se vyznačuje dobrou penetrací tkáně. Dosahuje vysokých, účinných koncentrací v CSF a komorové vodě. Chloramfenikol má však také nežádoucí, život ohrožující nežádoucí účinky. Výskyt ireverzibilní aplastické anémie a častěji reverzibilní suprese kostní dřeně se odhaduje na 1 z 10 000.

chloramfenikol nemůže být glukuronidován nezralými novorozeneckými játry. Tak se hromadí toxické hladiny. Chloramfenikol indukuje syndrom šedého dítěte, což je stav kardiovaskulárního kolapsu, zahrnující hypotermii, respirační selhání a oběhový kolaps, který často vede k smrti. Proto se chloramfenikol doporučuje pouze k léčbě život ohrožujících očních infekcí, mozkových abscesů a těžké salmonelózy.

Streptograminů

Streptogramin a pristinamycin patří do relativně nové třídy látek—streptograminů. Stejně jako makrolidy a linkosamid inhibují peptidyltransferázovou aktivitu ribozomální podjednotky 50S (inhibice elongace). Streptogramin může být také baktericidní; složka antibiotika modifikuje konformaci ribozomu tak, že se tam může vázat pouze aktivní složka antibiotika.

Streptograminy jsou účinné při léčbě infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, včetně Staphylococcus aureus rezistentního na meticilin (MRSA). Enterobacteriaceae jsou rezistentní na tato antibiotika.

Oxazolidinony

Oxazolidinony jsou také novou třídou syntetických antibiotik a nesouvisejí s žádnou jinou třídou antibiotik. Proto oxazolidinony nevykazují zkříženou rezistenci nebo zkřížené alergie s jinými antimikrobiálními látkami. Oxazolidinony inhibují biosyntézu bílkovin; jejich přesný způsob účinku však stále není znám.

působí jako bakteriostatická činidla proti grampozitivním bakteriím, včetně MRSA, enterokoků rezistentních na vankomycin a pneumokoků rezistentních na penicilin, ale nezaměřují se na gramnegativní patogeny. Oxazolidinony jsou formulovány pro orální i parenterální podání, které mají jen málo nežádoucích účinků. Je třeba poznamenat, že oxazolidinony mají slabý inhibiční účinek na monoaminooxidázu. Proto použití oxazolidinonových antibiotik může způsobit nežádoucí interakce u pacientů léčených antidepresivy. Zvláště by měly být sledovány příznaky, jako je nízký krevní tlak, zvýšení teploty a zmatenost.

Obrázek: Hnědo-černé zbarvení zadní dvě třetiny jazyka po 2 týdnech linezolid terapie. Podle: OpenI. Licence: CC BY 2.0

Linezolid se používá k léčbě infekcí, jako je pneumonie nebo infekce kůže a měkkých tkání způsobené rezistentními grampozitivními bakteriemi.

Linezolid není schválen pro léčbu dětí a neměl by být používán a nedoporučuje se u pacientů s depresí nebo maligní hypertenzí, jako u feochromocytomu nebo tyreotoxikózy. Možné nežádoucí účinky zahrnují zvracení, průjem, změnu barvy jazyka a pancytopenii, a proto by měl být krevní obraz sledován jednou týdně.

linkosamidy

klindamycin je nejznámějším linkosamidovým antibiotikem a jediným v klinickém použití. Ovlivněním peptidyltransferázové reakce klindamycin inhibuje syntézu bakteriálních proteinů a má bakteriostatický účinek. Je vysoce účinné proti několika druhům bakterií, jako jsou stafylokoky, streptokoky (také pneumokoky), a anaerobní bakterie rodů Bacteroides a Aktinomycety, kromě Propionibacterium a Clostridium perfringens. Ostatní Clostridium spp. a všechny aerobní gramnegativní tyčinky jsou odolné vůči klindamycinu.

klindamycin se snadno vstřebává z gastrointestinálního traktu a dosahuje významných klinicky relevantních koncentrací v kostech a jiných tkáních. Prochází metabolismem v játrech, a proto je léčba klindamycinem spojena s příznaky, jako je žloutenka a zvýšené hladiny jaterních enzymů. Léky na bázi klindamycinu obsahují vysoké hladiny benzylalkoholu, takže klindamycin by neměl být podáván během těhotenství a prvních měsíců života.

rezistence na klindamycin je založena na modifikacích ribozomálního vazebného místa a inaktivaci nukleotidyltransferáz. Kromě toho je buněčná stěna gramnegativních bakterií nepropustná pro klindamycin.

Klindamycin je spojena s vysokým rizikem antibiotik související enterokolitidu (C. difficile), takže se používá výhradně při léčbě závažných anaerobních infekcí, jako jsou abscesy, intraabdominální infekce, osteomyelitidy, nebo zubní a gynekologické infekce.