Predisposiciones de Penetrancia Moderada de un solo Gen

Tras la identificación de BRCA1 y BRCA2, los investigadores centraron sus esfuerzos en otros genes candidatos que funcionan dentro de las mismas vías de respuesta y reparación de daños en el ADN involucradas en la señalización de la presencia y la coordinación de la respuesta a las roturas de doble cadena de ADN (DSBs), incluidos ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 y RAD51C. descubrimiento de un segundo, más común (MAF: 0.005-0.01) grupo de variantes genéticas que confieren un riesgo moderadamente mayor de cáncer de mama. Estas variantes de susceptibilidad al cáncer de mama se localizan típicamente dentro de la región de codificación de proteínas del gen (exón) y son mutaciones sin sentido que alteran la secuencia de codificación o mutaciones truncantes que detienen prematuramente el mensaje de la proteína. Un jugador clave, ATM, juega un papel central en el reconocimiento y reparación de DSBs causados por radiación ionizante u otros agentes dañinos para el ADN, activando múltiples cascadas de señalización que invocan la reparación del ADN de detención del ciclo celular y la apoptosis (muerte celular programada). La homocigosidad de las mutaciones truncantes en el gen ATM es responsable del trastorno neurológico recesivo y poco frecuente Ataxia-Telangiectasia (A-T) asociado con una sensibilidad severa a la radiación y un riesgo excesivo de cáncer de aparición temprana. Los estudios familiares han demostrado que llevar una copia de estas mutaciones aproximadamente duplica el riesgo de cáncer de mama.39 Además, las mutaciones sin sentido en la ATM se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer de mama en familias con cáncer de mama A-T40 y de mama.41

Otro gen candidato involucrado en la reparación y respuesta al daño del ADN es el CHEK2, un objetivo aguas abajo de ATM involucrado en la señalización de un retraso en la progresión del ciclo celular para permitir la reparación del ADN o la apoptosis, en respuesta al daño del ADN. Una mutación truncante CHEK2 * 1100delC está implicada en el cáncer de mama familiar42,43 en el segundo cáncer de mama contralateral primario 44-46 y débilmente en el cáncer de mama asociado a la radiación.47 En un análisis conjunto de 10.860 casos de cáncer de mama y 9.065 controles no seleccionados por antecedentes familiares, esta mutación se relacionó con un riesgo más del doble de cáncer de mama (odds ratio de 2,3; IC 95%: 1,7; 3,2).48 Otro gen, RAD51C, juega un papel temprano en la reparación de recombinación homóloga de DSBs y es integral para la detención del ciclo celular mediada por CHEK2 en respuesta al daño del ADN.En particular, una mutación sin sentido, G264S, en RAD51C se relacionó con cáncer de mama y ovario (odds ratio 3,4; IC 95% 1,5; 7,8).50

Otro enfoque para identificar genes candidatos a susceptibilidad al cáncer de mama ha sido centrarse en variantes genéticas que codifican proteínas que interactúan con la reparación del ADN mediada por BRCA1 y BRCA2. Dichos estudios identificaron PALB2 y BRIP151 – 53 que, por ejemplo, contienen variantes que contribuyen significativamente al cáncer de mama hereditario con un riesgo de cáncer de mama aproximadamente 2 veces mayor,54-56 y posiblemente mayor para algunas mutaciones en PALB2.57,58

Dentro de un gen, no todas las mutaciones tienen el mismo impacto en el riesgo de cáncer de mama. En algunos casos, las mutaciones truncantes se relacionan con el riesgo de cáncer de mama (por ejemplo, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); sin embargo, también se han relacionado variantes poco frecuentes de pérdida de sentido (por ejemplo, ATM).41 En 1999, Gatti et al.59 sugirieron que algunas variantes poco comunes de sentido erróneo actúan de manera dominante y negativa interfiriendo con la proteína de tipo silvestre en heterocigotos. Un ejemplo es el extremadamente raro ATM c. 7271T> G, que ha demostrado estar asociado con un aumento de más de 12 veces en el riesgo de cáncer de mama en ciertas familias de alto riesgo.41,60 Estudios también han indicado que el impacto de algunas variantes solo se ve en el contexto de una exposición particular. Por ejemplo, Bernstein et al.en 61 se encontró que las mujeres con variantes sin sentido de ATM poco frecuentes que se sometieron a radioterapia para cáncer de mama tenían un mayor riesgo de presentar cáncer de mama contralateral, en comparación con las mujeres no expuestas que portaban la misma variante (riesgo relativo de 5,8; IC 95%: 1,8; 19,0).

Resumir el impacto de las variantes de estos genes en el riesgo de cáncer de mama es complicado porque se han realizado estudios para estimar la prevalencia y el efecto en poblaciones heterogéneas. En un esfuerzo para caracterizar no BRCA1 y no asociados BRCA2 familiar riesgo de cáncer de mama, muchos de los estudios son realizados en familias de alto riesgo con defectos genéticos conocidos en la reparación del ADN, o de alto riesgo a las familias que se han proyectado negativamente por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Como resultado, a menudo no está claro si se observaría un impacto similar en el riesgo en una población de mujeres no seleccionada.

Además, los desafíos analíticos asociados con variantes de función desconocida son significativos. Se han utilizado varios métodos para combinar variantes transportadas por un individuo, utilizando un recuento de todas las variantes, agrupándolas en función de la función biológica compartida, adoptando un enfoque basado en la vía (por ejemplo, reparación de DSB) y/o combinando variantes basadas en patrones de desequilibrio de enlace (LD) (análisis de haplotipos). El uso de estudios funcionales combinados con herramientas bioinformáticas puede ayudar a evaluar el impacto potencial de una variante dada en la función de la proteína, clasificándola como neutra o perjudicial.62 Comprender el impacto biológico de las variantes y la función de los genes relacionados ayudará a identificar el fenotipo patológico asociado y mejorará la capacidad de predecir su impacto en el riesgo de cáncer de mama.

Las variantes de CHEK2, ATM, BRIP1 y PALB2 representan aproximadamente 2,3% de la agregación familiar del cáncer de mama.Se han propuesto otros genes candidatos a susceptibilidad al cáncer de mama, que pueden representar una pequeña proporción adicional de riesgo familiar, incluidos los que codifican las proteínas que forman el complejo MRE11-RAD50-NBS1, un componente crítico en la señalización de la respuesta al daño del ADN y el reclutamiento de ATM.63-65 Este grupo de variantes de susceptibilidad al cáncer de mama ha sido relativamente poco estudiado debido al gran tamaño de muestra necesario para identificarlas, con efectos moderados en el riesgo. Con las recientes mejoras en las tecnologías de mapeo fino y la creciente asequibilidad de la tecnología de secuenciación que se presta a grandes estudios, es probable que en un futuro próximo se descubran variantes de penetrancia más moderadas, más allá de las que se encuentran en estas vías candidatas.