Los inhibidores de la cinasa son ahora una de las principales categorías de medicamentos quimioterapéuticos. Más de 45 inhibidores de la cinasa están aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer, con más en desarrollo. De los 69 nuevos medicamentos aprobados por la FDA para el cáncer entre 2015 y 2020, 23 eran inhibidores de la cinasa. Esta es una de las áreas más activas de la investigación química médica.

Las enzimas proteicas son cadenas de aminoácidos y cuando un grupo fosforilo, PO32 -, se une covalentemente a uno de los aminoácidos, cambia la configuración tridimensional y la función de la proteína. Las proteínas se fosforilan y desfosforilan constantemente en las células vivas. La apoptosis, la proliferación y la diferenciación se ven afectadas por la fosforilación, las quinasas son una clase de enzimas que promueven la fosforilación. Cuando estas quinasas salen mal, la función celular normal puede salir mal. La desregulación de la quinasa puede contribuir al crecimiento del cáncer.

Los medicamentos administrados para detener las quinasas pueden retrasar la proliferación de células malignas y la angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos). Hay muchas quinasas (538 en el cuerpo humano) y se han encontrado muchos compuestos inhibidores de la cinasa. Algunos de ellos han demostrado ser útiles en el tratamiento del cáncer.

La mayoría de los inhibidores de la cinasa actúan sobre la tirosina quinasa. Estas enzimas promueven la transferencia de un grupo gamma fosfato del ATP a un residuo de tirosina en una proteína. Esta reacción química funciona como un mecanismo de transducción de señales. Otras quinasas actúan sobre residuos de serina o treonina. Al igual que la tirosina, la serina y la treonina son componentes básicos de aminoácidos para las proteínas. Como medicamentos oncológicos, los inhibidores de la cinasa se crearon a partir de la genética moderna – la comprensión del ADN, el ciclo celular y las vías de señalización molecular – y, por lo tanto, representan un cambio de los métodos generales a los moleculares de tratamiento del cáncer. Esto permite el tratamiento dirigido de cánceres específicos, lo que reduce el riesgo de daño a las células sanas y aumenta el éxito del tratamiento.

Un artículo publicado en la revista Molecular Cancer en 2018 afirmaba que se habían presentado más de 10.000 patentes en los Estados Unidos para inhibidores de la cinasa desde 2001. Los científicos están buscando la posibilidad de inhibición de la quinasa para otras enfermedades, como la hipertensión y la enfermedad de Parkinson, pero aquí nos centramos en los medicamentos contra el cáncer.

Inhibidores de la tirosina cinasa

Los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) son una clase de medicamentos de quimioterapia que inhiben o bloquean una o más de las enzimas tirosina cinasa. Los receptores de membrana celular son lo que los científicos llaman estructuras moleculares que envían y reciben señales del medio ambiente. Algunos de los receptores son enzimas y catalizan reacciones bioquímicas.

Las tirosinas quinasas receptoras (RTK) son una familia de proteínas tirosinas quinasas. Los RTK abarcan la membrana celular con una porción intracelular (interna) y extracelular (externa). La porción intracelular elimina un grupo fosfato, un proceso llamado desfosforilación, del mensajero de la coenzima ATP. La porción extracelular tiene sitios a los que se pueden unir proteínas y hormonas que envían señales. Muchos de estos aglutinantes de señalización son factores de crecimiento.

Los factores de crecimiento están involucrados en la inicialización y regulación de los ciclos celulares. El tipo de factor de crecimiento determina sus efectos en la célula. Hay tres factores de crecimiento principales que se relacionan con la tirosina quinasa. Los receptores de estos factores de crecimiento son miembros de la familia RTK. Los factores de crecimiento epidérmico (EGF) ayudan a regular el crecimiento y la diferenciación celular. Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) regulan el crecimiento y desarrollo celular. Los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) están involucrados en la creación de vasos sanguíneos.

Los factores de crecimiento y las quinasas actúan juntos como si estuvieran conectados a un interruptor de «encendido/apagado». La eliminación de un grupo fosfato cambia la forma y las acciones de la proteína. Esto esencialmente «enciende» la acción celular (o acciones). Cuando se completa la(s) acción (es) celular (s), se elimina el grupo fosfato y se «apaga» esa proteína.»Este proceso de encendido / apagado puede interrumpirse, a menudo por una quinasa mutada, y las acciones pueden no estar reguladas. Un RTK no regulado unido al FEAG, por ejemplo, podría conducir a un crecimiento y división incontrolados en la célula. El crecimiento rápido de las células podría provocar cáncer. Las mutaciones de los RTK a menudo conducen a oncogenes, que son genes que ayudan a convertir una célula sana en una célula cancerosa.

Los inhibidores de la tirosina cinasa tratan el cáncer corrigiendo esta desregulación. El imatinib, por ejemplo, bloquea la unión de un receptor de cinasa al ATP, previniendo la fosforilación que beneficiaría a la célula cancerosa y promovería la división celular. Gefitinib inhibe los EGFRs, evitando que esa señal se atasque y cree una proliferación incontrolada.

La Administración de Alimentos y Medicamentos ha aprobado más de 30 medicamentos con TKI, incluidos imatinib y gefitinib, para su uso en seres humanos. Un TKI, Toceranib (Palladia), fue aprobado para el tratamiento del cáncer en perros. Los medicamentos humanos pueden inhibir una o más tirosina quinasas. Erlotinib (Tarceva), como Gefitinib, inhibe el EGFR. El lapatinib (Tykerb) es un inhibidor dual del EGFR y una subclase llamada EGFR humano tipo 2. El EGFR no es el único factor de crecimiento objetivo. Sunitinib (Sutent) es multi-objetivo, inhibe el PDGFR y el VEGF.

Otros inhibidores de la tirosina cinasa son más especializados. El sorafenib (Nexavar) se dirige a una vía compleja que conduciría a una cascada de señalización de quinasas. Nilotinib (Tasinga) inhibe la proteína de fusión bcr-abl y normalmente se prescribe cuando un paciente ha mostrado resistencia al imatinib.

Actualmente se están desarrollando más ITC, aunque el proceso es lento y se abandonan más medicamentos durante las fases clínicas que los que se aprueban.

Inhibidores de ALK

ALK significa quinasa del linfoma anaplásico. El primer inhibidor de ALK, el crizotinib, ahora se considera la primera generación de medicamentos de esta clase. El crizotinib funciona en ALK y también en las vías ROS1 y MET. En las primeras pruebas, los científicos descubrieron que este medicamento inhibía la vía ALK y que esta vía podría ser un buen objetivo para los medicamentos contra el cáncer. Algunos (no todos) pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas tienen una mutación en el sistema del gen ALK.

La segunda generación de inhibidores de ALK incluye ceritinib, alectinib y brigatinib. Otros medicamentos están en desarrollo y lorlatinib recibió el estatus de medicamento huérfano por parte de la FDA, los medicamentos funcionan en células que tienen «reordenamientos cromosómicos» de ALK.

Estas son una forma de terapia personalizada. El médico puede ordenar una prueba del tejido de la biopsia extraído del cáncer. Si indica que las células malignas tienen la mutación ALK (se dice que son ALK positivas), se cree que estos inhibidores son una buena forma potencial de tratamiento.

Inhibidores de BTK

La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es fundamental para el desarrollo de ciertas células sanguíneas (mastocitos y células B). Tres fármacos que inhiben esta proteína han sido aprobados para el tratamiento del cáncer:

Acalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

inhibidores de FLT3

Los gatos pueden contraer un cáncer llamado Sarcoma felino de McDonough y fue al estudiar esto que los científicos identificaron un oncogén, que también ocurre en los seres humanos, que está asociado con la desregulación de un tipo de receptor tirosina quinasa. Esta tirosina quinasa 3 (FLT3) similar a la fms juega un papel clave en la creación de nuevas células sanguíneas y, por lo tanto, es de interés para los investigadores que investigan la leucemia. Se han desarrollado compuestos llamados inhaladores FLT3. Al igual que otros inhibidores de la tirosina cinasa, se unen al sitio de unión de ATP de la quinasa y evitan la fosforilización de la proteína.

Solo hay dos inhibidores de FLT3 en el mercado. La midostaurina está aprobada para la leucemia mieloide aguda, pero la etiqueta dice que la LMA debe ser FLT3-positiva. En otras palabras, un análisis de las células sanguíneas malignas debería mostrar una mutación del gen FLT3. Pero sigue siendo un gran número de pacientes potenciales porque el 30 por ciento de los casos de LMA dan positivo para esta mutación. El gilteritinib fue aprobado en 2018, también para la leucemia.

El inhibidor de FLT Quizartinib fue designado por la FDA para el estado de avance en agosto de 2017, en base a algunos buenos resultados. Esta es una señal positiva para la aprobación final de la droga algún día. El crenolanib es otro inhibidor de FLT3 de segunda generación bajo investigación. Se espera que estos nuevos medicamentos sean menos tóxicos que la primera generación de la clase de medicamentos.

Sorafenib también muestra cierta inhibición de FLT3, aunque no lo incluimos en esta clase para los fines de este sitio web.

Inhibidores de JAK

Las quinasas Janus son una forma de tirosina quinasa. Cuando se descubrieron, se les dio el nombre de JAK para «solo otra quinasa», pero más tarde se renombraron para el dios romano Jano. Se han desarrollado varios fármacos para bloquear JAK; solo uno, Ruxolitinib, se usa para pacientes con cáncer

Inhibidores de serina y treonina quinasa

Serina y treonina quinasa se dirigen a los residuos de serina y treonina en el ADN, y también hay medicamentos que inhiben esas enzimas. Algunos objetivos que persiguen los químicos medicinales incluyen quinasas MAP, ERK, JNK activado por estrés y quinasas p38. Una subclase interesante son las cinasas de aurora, que son importantes en la reproducción celular (son fundamentales para la mitosis y la meiosis). Las auroras cinasas están sobreexpresadas en algunas formas de cáncer, especialmente la leucemia, y varias docenas de medicamentos en desarrollo se dirigen a ellas.

Inhibidores de BRAF

BRAF es un gen que codifica la creación de algunas enzimas del factor de crecimiento: las enzimas forman parte del sistema que indica a las células cómo diferenciarse, a dónde ir y cuándo morir. Si el gen BRAF muta, puede provocar cáncer. (BRAF es un «oncogén». Los científicos estiman que de 5 a 10 por ciento de los cánceres humanos involucran un gen BRAF mutado. Las mutaciones de BRAF parecen estar presentes en la mitad de los cánceres de melanoma y tiroides papilares, el 3 por ciento de los adenocarcinomas de pulmón y el 10 por ciento de los cánceres colorrectales. También se presentan en la leucemia y los cánceres cerebrales. BRAF es parte del grupo de quinasas de la vía activada por mitógenos (MAP).

Los medicamentos clasificados como inhibidores de BRAF, o inhibidores de B – Raf, afectan a las enzimas producidas por el gen BRAF mutado. El análisis del tejido de la biopsia puede determinar si un caso tiene esta mutación. Si es así, ese cáncer es candidato para el tratamiento con inhibidores de BRAF. Los pacientes que reciben inhibidores de BRAF generalmente también reciben un inhibidor de MEK.

Vemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib – considerado un inhibidor de BRAF y un inhibidor de la tirosina cinasa

Regorafenib – considerado un inhibidor de BRAF y un inhibidor de la tirosina cinasa

Inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina

Las quinasas dependientes de ciclina son otro tipo de proteínas que participan en el ciclo celular. Hay 21 enzimas en esta clase y se denominan secuencialmente: CDK – 1, CDK-2, etc.

Los compuestos que inhiben estas enzimas están en investigación para su uso como tratamientos contra el cáncer. Algunos medicamentos son específicos para atacar ciertas enzimas, por ejemplo, los inhibidores de CDK-4, mientras que otros se consideran inhibidores de múltiples CDK.

Cuando una célula comienza a reproducirse, son CDK4 y CDK6 los que forman parte de la cascada bioquímica que inicia ese ciclo. Los CDK también participan en la transición de la fase G1 a la fase M (CDK-2) y de la fase G2 a la fase S.(CDK-1).

Los científicos han desarrollado más de 30 inhibidores de CDK; esta es una de las áreas más calientes de la química medicinal. Se están investigando para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades, incluida la enfermedad de Cushing y la fibrosis quística. Tres han sido aprobados por la FDA para el tratamiento del cáncer.

Abemaciclib (Verzenio) inhibe CDK-4 y CDK-6

Palbociclib (Ibrance) inhibe CDK-4 y CDK-6

Ribociclib (Kisqali) inhibe CDK-4 y CDK-6

Seliciclib se probó para el tratamiento del cáncer, pero esa línea de investigación terminó.

Otros inhibidores de la cinasa

Inhibidores de MEK

Una clase de enzimas es la extrañamente llamada proteína quinasa quinasa activada por mitógenos (el doble uso de «quinasa» no es un error, se conocen como MAP2K, MEK, MAPKK.) Catalizan la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). La vía MAPK es una cadena de reacciones que transmiten señales desde la superficie de la célula hasta el núcleo, y es importante en la forma en que el cuerpo determina qué proteínas producir y cuándo las células deben dividirse. La vía MAPK está «desregulada» en aproximadamente el 50 por ciento de los cánceres humanos. Los científicos han desarrollado fármacos para inhibir estas enzimas y, por lo tanto, para retrasar la multiplicación de células malignas.

Cobimetinib

Trametinib

Inhibidores de la tropomiosina quinasa

La FDA solo ha aprobado un inhibidor de la tropomiosina quinasa: Larotrectinib. Las mutaciones en los genes de esta quinasa se encuentran con más frecuencia en cánceres relativamente raros, pero una estimación es que 5000 casos diagnosticados al año albergan fusiones de receptores de tropomiosina quinasa.

Desglose de los tipos de Inhibidores de la Cinasa

Ventajas de los Inhibidores de la cinasa

Los científicos están interesados en los inhibidores de la cinasa porque persiguen con más precisión las células cancerosas que los métodos de quimioterapia más antiguos. Todos los medicamentos de quimioterapia buscan detener la división y el crecimiento celular. Una debilidad inherente en las células cancerosas es la falla de los mecanismos para reparar el ADN dañado o cambiado de manera efectiva.

La destrucción de células sanas es uno de los principales problemas con los tratamientos de quimioterapia tradicionales. Sin embargo, los inhibidores de la cinasa son dirigidos y actúan sobre vías que han salido mal en el cáncer específico. Esta especificidad resulta en menos efectos secundarios y menos tiempo en el hospital para el paciente. En muchos casos, es factible examinar biopsias tumorales para ver si el cáncer de un paciente en particular tiene una mutación que puede ser objetivo del medicamento.

Hoy en día, los inhibidores de la cinasa se usan a menudo como parte de un régimen de quimioterapia combinada, pero los observadores esperan que los médicos, con el tiempo, puedan usar inhibidores de la cinasa sin medicamentos de quimioterapia convencionales. Debido a que las células malignas crecen rápidamente y consumen una buena cantidad de energía, los científicos analizaron si el ayuno intermitente del paciente podría controlar el crecimiento del cáncer. Algunos trabajos científicos muestran que el ayuno y la administración de inhibidores de la cinasa pueden ser tan efectivos como la quimioterapia convencional sin efectos secundarios tan graves.

Según un artículo publicado a finales de 2018, los inhibidores de la cinasa representan una cuarta parte de los esfuerzos de investigación y desarrollo de la industria farmacéutica.

Administración oral

Muchos inhibidores de la cinasa se toman por vía oral. La administración oral abre la posibilidad de un posible fallo en el tamaño de la dosis, ya que los modelos farmacodinámicos se basan en el supuesto de ciertas tasas de absorción en el sistema digestivo del paciente. Si el paciente toma un antiácido o un inhibidor de la bomba de protones, la adsorción del inhibidor de la cinasa en los intestinos podría reducirse. Además, si el paciente o el cuidador rompe la píldora antes de tragarla, la tasa de adsorción podría ser mayor de lo que supone el modelo farmacodinámico. Para algunos medicamentos, esto no importará, pero las píldoras se formulan con la suposición de que se tragarán enteras.

Otros fármacos inhibidores