A los estudiantes de medicina se les ha enseñado desde hace más de 100 años que hay al menos dos tipos de deposición patológica de fosfato de calcio en la pared arterial, a saber, calcificación íntima y calcificación media. La comunidad médica se ha acostumbrado a hacer esta distinción desde la descripción inicial, en el año 1903, por el patólogo alemán Johann Georg Mönckeberg, en la Escuela de Medicina de la Universidad de Estrasburgo, de la calcificación de los medios arteriales, una entidad de enfermedad llamada en su honor «mediasclerosis de Mönckeberg» o «mediacalcinosis de Mönckeberg» (1). Desde entonces, este tipo de calcificación se ha considerado diferente de la de la íntima. En este último, los cristales de fosfato de calcio se encuentran dentro de las lesiones ricas en colesterol características de la aterosclerosis.

¿Se equivocó Mönckeberg? Esta hipótesis desafiante ha sido formulada recientemente por McCullough (Divisiones de Cardiología, Nefrología, Nutrición y Medicina Preventiva, Hospital William Beaumont, Royal Oak, MI; comunicación personal, 3 de octubre de 2007) en una reunión de expertos en el trastorno óseo y mineral asociado con la enfermedad renal crónica, para sorpresa de los demás miembros del grupo de trabajo. Claramente, las técnicas modernas de tinción de tejidos y las herramientas celulares y moleculares desarrolladas para el análisis de la estructura normal de la pared de los vasos sanguíneos y sus cambios en varios estados de enfermedad no estaban disponibles para los patólogos a principios del siglo XX. Además, no es fácil deshacerse de las definiciones y clasificaciones establecidas, y mucho menos de los dogmas, sobre todo cuando tienen más de 100 años de antigüedad. No olvidemos que romper los dogmas con un espíritu abierto es también un requisito previo importante. Todos tenemos en mente dogmas de larga vida en la medicina, que finalmente resultaron ser parcialmente incorrectos o totalmente erróneos. Los postulados de Koch, a saber, los cuatro criterios diseñados para establecer una relación causal entre un microbio causal y una enfermedad, pueden servir de ejemplo para cambiar los dogmas (2). Se admite en la actualidad que el cumplimiento de los cuatro postulados ya no es necesario para demostrar la causalidad. El descubrimiento de Helicobacter pylori por los investigadores australianos Marshall y Warren es otro ejemplo instructivo de un dogma caído (3). Cuando Marshall sugirió por primera vez a principios de la década de 1980 que las úlceras estomacales eran causadas por este agente infeccioso, casi se rió del escenario en una conferencia internacional sobre enfermedades infecciosas. El dogma entonces era que las úlceras pépticas eran de origen endógeno, a menudo relacionadas con el estrés, y que ninguna bacteria podía sobrevivir en el ambiente ácido gástrico hostil. Marshall y Warren ganaron el Premio Nobel de Medicina de 2005 por su descubrimiento hecho 25 años antes. Otro ejemplo instructivo, más en el campo de interés del presente debate, es el descubrimiento de Ed Brown y el fallecido Steven C. Hebert en 1993 de la existencia de un receptor sensible al calcio y la demostración de que el calcio extracelular puede unirse y activar este receptor (4). La teoría prevaleciente entonces era que no había receptores que pudieran sentir cationes extracelulares para inducir vías de señalización transcelular.

Sin embargo, no todas las definiciones y clasificaciones, ya sea en la cima de un dogma o no, se vuelven necesariamente obsoletas en algún momento. Muchos de ellos nunca han sido cuestionados. Citemos como ejemplo estados de deficiencia de hormonas, vitaminas o nutrientes, que conducen a entidades de enfermedades definidas durante mucho tiempo, como diabetes, hipotiroidismo, escorbuto, raquitismo/osteomalacia o anemia, respectivamente. Lo mismo es cierto para la fuerte asociación de algunas enfermedades monogénicas con modificaciones o eliminaciones de genes individuales. Sin embargo, sabemos que la expresión fenotípica del mismo defecto genético puede variar entre las familias e incluso dentro de ellas, a veces hasta un grado sorprendente.

Los desafíos de las teorías establecidas a menudo son refrescantes. Pueden estimular nuevas investigaciones sobre cuestiones aparentemente resueltas y conducir a nuevos descubrimientos. Sin embargo, también pueden llegar a ser engañosas e inapropiadas.

¿Qué tal la calcificación arterial en la enfermedad renal crónica? En los últimos años, hemos abandonado progresivamente el concepto de un proceso totalmente pasivo en asociación con un producto elevado de calcio × fósforo en el compartimiento del fluido extracelular en favor de un proceso regulado activamente, con numerosos actores y contraactivadores dentro y detrás de la escena, incluida una posible conversación cruzada entre el hueso y el vaso (5-8). La calcificación puede ocurrir en todo tipo de arterias, tanto las grandes de tipo elástico como las más pequeñas de tipo muscular. La localización y el grado de calcificación vascular dependen en gran medida de la enfermedad subyacente. En pacientes con estadios avanzados de enfermedad renal crónica, tanto las arterias grandes como las pequeñas se calcifican con frecuencia. Los aspectos típicos de rayos X simples muestran una distribución irregular que se cree que es característica de la calcificación íntima en asociación con la aterosclerosis o en una distribución similar a una tubería atribuida a la calcificación de los medios (9,10). Sin embargo, en muchos pacientes con enfermedad renal terminal, si no en la mayoría de ellos, los dos procesos se desarrollan en paralelo.

Al observar de cerca las numerosas ramas del gran árbol vascular, nos damos cuenta de que sus ramificaciones no se han creado todas iguales. Aunque todos pueden calcificarse, solo algunos de ellos desarrollan aterosclerosis, incluidas las arterias coronarias, la aorta y las arterias del abdomen y las extremidades inferiores. En contraste, otros parecen relativamente o totalmente resistentes al proceso ateromatoso, como las arterias de las extremidades superiores. Los patrones de susceptibilidad a la aterosclerosis están fuertemente influenciados por las diferencias intrínsecas en las células que componen el sistema vascular en diferentes ubicaciones (11). La diversidad del linaje de células de músculo liso parece ser un determinante importante de las propiedades únicas de las células de la pared arterial que se encuentran en diferentes sitios anatómicos (12). De interés para la presente discusión, la débil propensión de las arterias braquial, radial y cubital hacia la aterosclerosis no va en paralelo con las calcificaciones a veces extensas observadas en estas localizaciones vasculares.

La calcificación media puede inducirse experimentalmente en animales que son bastante resistentes a la aterosclerosis, como varias cepas silvestres de ratas y ratones, creando insuficiencia renal crónica y alimentando cantidades farmacológicas de vitamina D o sus derivados. Así, parece que la calcificación media puede ocurrir en ausencia de calcificación íntima y aterosclerosis, al menos en el animal experimental. Si esto también es cierto para la condición humana es el objeto del presente debate. Cabe destacar que la deposición de calcio en los medios de comunicación tampoco es una condición homogénea. Por lo tanto, la hidroxiapatita es el mineral predominante en la calcificación medial arterial diabética, pero en la toxicidad por vitamina D, es la blanquecina (13).

Finalmente, se cree que la relevancia clínica de la calcificación íntima es diferente de la de la calcificación media. Mientras que la calcificación íntima parece contribuir a la vulnerabilidad de la placa, posiblemente de manera bifásica, la calcificación media contribuye a la rigidez vascular, que, a su vez, aumenta la velocidad de la onda de pulso para disminuir la presión arterial diastólica y aumentar la presión arterial sistólica (14). Desde un punto de vista pronóstico, la distinción entre calcificación íntima y media también parece ser útil. London et al. han demostrado, mediante ecografía arterial, que los pacientes en hemodiálisis de mantenimiento con calcificación íntima predominante tienen un mayor riesgo relativo de mortalidad que aquellos con calcificación media predominante, cuyo riesgo relativo a su vez es mucho mayor que aquellos sin calcificación (10). El problema en los pacientes, sin embargo, es que una distinción clara entre calcificación íntima y media es imposible con las técnicas de imagen no invasivas disponibles en la actualidad. Solo el análisis de microscopía de luz de muestras de vasos recolectadas durante la cirugía o postmortem permite esa distinción bajo la condición de que se utilicen métodos de tinción adecuados. El problema se agrava aún más si se considera el hecho de que la mayoría de los pacientes adultos con enfermedad renal crónica sufren de calcificación íntima y media.

Estas son las principales razones del presente debate. Veamos ahora los argumentos a favor y en contra de la distinción establecida entre los medios de comunicación y la calcificación íntima, y esperemos que el lector tenga una mejor comprensión de este tema después de haber sopesado cuidadosamente los pros y los contras presentados por los dos expertos.

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