El linfoma mediastínico primario de células B (LMBCP) es un subtipo poco frecuente de linfoma no Hodgkin (LNH) que se presenta predominantemente en adolescentes y adultos jóvenes (AYA). Aunque anteriormente se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes (LBBD), la Organización Mundial de la Salud reconoce ahora el LBBD como una entidad única con características clínicas y biológicas distintas.

Esta revisión presenta dos viñetas de casos que destacan las principales preguntas clínicas sin respuesta en el LMBCP, entre ellas, la elección del régimen de quimioinmunoterapia inicial óptimo, el uso de radioterapia (RT) y la definición de la función de los fármacos recién aprobados y en investigación.

Diagnóstico de LMBCP

El diagnóstico de LMBCP puede ser difícil debido a que las características histológicas se superponen con el linfoma de Hodgkin esclerosante nodular (LH). Sin embargo, PMBCL tiene varias características distintas. Desde un punto de vista biológico, el LMBCP comparte muchas similitudes con el LH clásico, incluida la activación de las vías JAK-STAT y NF-kB y la evasión inmune, probablemente como resultado de la regulación a la baja de MHC clase I y II y la regulación al alza de los ligandos de muerte programada.

Las células malignas expresan marcadores de células B (CD19, CD20, CD22 y CD79a), pero no inmunoglobulina de superficie. La expresión de CD30 es débil y CD15 es negativa. Los factores de transcripción de células B a menudo son positivos, incluidos PAX5, OCT2, BCL6 y BOB1.

Clínicamente, el LMBCP se presenta típicamente como una masa mediastínica voluminosa. Es común la infiltración local al pulmón, la pared torácica, la pleura o el pericardio. Además, a diferencia de otros subtipos de LNH, el LMBCP tiene predominio femenino.

Terapia inicial para el LMBCP

Debido a que el LMBCP es poco común, su manejo clínico varía de un centro a otro, sin un único estándar de atención y pocos ensayos prospectivos para establecer un enfoque terapéutico estándar. Si bien se ha estudiado una variedad de enfoques iniciales de quimioterapia, no hay consenso sobre el régimen óptimo. El uso de RT también varía de un centro a otro, con esfuerzos para reducir la exposición a la RT en esta población joven, predominantemente femenina, dado el riesgo de toxicidad a largo plazo.

Abordaje para adultos

Aunque no hay un abordaje único para la terapia inicial, en la mayoría de los centros se usa un régimen que contiene rituximab y antraciclina. UU., el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) y el posterior R-CHOP (rituximab-CHOP), que están bien establecidos en el DLBCL, han sido históricamente el tratamiento estándar del PMBCL. Algunos centros europeos han utilizado regímenes de V/MACOP-B más densos en dosis (etopósido o metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, bleomicina). R-CHOP y V / MACOP-B generalmente se administran junto con radiación consolidativa para la mayoría de los pacientes. Ambos regímenes generalmente se administran en combinación con RT.

Más recientemente, se han investigado regímenes de dosis intensivas sin RT. Sobre la base de resultados alentadores con etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab ajustados en dosis solos, muchos centros en los EE. están avanzando hacia este enfoque de tratamiento; sin embargo, se necesitan estudios prospectivos multicéntricos para confirmar que DA-EPOCH-R es superior a R-CHOP.

Abordaje pediátrico

Los pacientes pediátricos con linfoma de Burkitt, DLBCL o PMBCL se han tratado históricamente con los mismos protocolos. Estos regímenes consisten en ciclos alternados de quimioterapia de múltiples agentes con dosis intensivas, incluso doxorrubicina, dosis altas de metotrexato y quimioterapia intratecal para la profilaxis del sistema nervioso central. Estos pacientes no suelen recibir RT consolidativa.

Los ensayos están evaluando el régimen DA-EPOCH-R en pacientes pediátricos, con tasas de supervivencia sin complicaciones que oscilan entre 69% a los dos años y 81% a los tres años. Muchos centros en los Estados Unidos usan DA-EPOCH-R, mientras que muchos centros en Europa siguen el régimen de Linfoma de Células B Maduras Franco-Estadounidense-Británico o FAB/LMB, con rituximab o sin este.

Caso 1: Diagnóstico y tratamiento del LMBCP

Una mujer de 18 años presenta un historial de un mes de dolor de espalda y un historial de dos semanas de fiebre y disnea progresiva. El análisis de sangre revela un nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) de 716 UI/L, y una tomografía computarizada de tórax revela una masa mediastínica anterior de 12,1 × 7,4 cm con efecto de masa en el arco aórtico y la arteria pulmonar principal y compresión de la vena cava superior. Hay varios nódulos pulmonares pequeños de hasta 1 cm de tamaño. Hay un pequeño derrame pericárdico y derrames pleurales moderados. La biopsia de la masa mediastínica revela una población anormal de células B que es positiva para CD19 y CD20 y negativa para CD5, CD10 e inmunoglobulina de superficie.

El examen microscópico revela una proliferación difusa de células linfoides atípicas de tamaño mediano a grande que son positivas para CD20, BCL6, BCL2, MUM1 y CD23 y débilmente positivas para CD30. Son negativos para CD3, CD10 y CD15.

Debido a que estos hallazgos son consistentes con el LMBCP, se realiza una tomografía por emisión de positrones (TEP). La masa mediastínica es ávida de FDG, con un valor de absorción estandarizado máximo (SUV) de 20,4. Los nódulos pulmonares también son ávidos de FDG, con un SUV que varía de 3,0 a 5,4. No hay anomalías debajo del diafragma. La médula ósea y el líquido cefalorraquídeo son negativos para linfoma.

Comentario sobre el caso 1: Este paciente tiene una presentación típica de LMBCP con una gran masa mediastínica, derrames pleurales y pericárdicos y enfermedad metastásica en los pulmones. Tiene varios factores de riesgo que pueden estar asociados con un desenlace inferior, como LDH por encima del límite superior de la normalidad, masa mediastínica >10 cm y enfermedad en estadio avanzado. No tiene enfermedad en la médula ósea ni en el sistema nervioso central, lo que también es típico para el LMBCP. Dada la compresión de los vasos principales de la masa mediastínica, así como de los derrames pleurales y pericárdicos, se requiere el inicio inmediato de la terapia.

Este paciente, considerado un AYA, podría ser tratado razonablemente con un régimen para adultos o niños. Uso el régimen DA-EPOCH-R para el tratamiento inicial del LMBCP. Los datos sugieren que la mayoría de los pacientes pueden lograr un buen control de la enfermedad sin el uso de RT, aunque sigue habiendo preocupación por la toxicidad a largo plazo con este régimen debido a la alta exposición acumulada a la antraciclina. Otras toxicidades a considerar son el riesgo de malignidad secundaria debido a la toxicidad gonadal y etopósido de la ciclofosfamida, con la consiguiente infertilidad.

La radioterapia consolidativa para el LMBCP

La RT consolidativa puede convertir a los pacientes de una respuesta parcial a una respuesta completa (RC) después de la quimioterapia. Sin embargo, se desconoce la función de la RT en todos los pacientes y, en particular, en los pacientes con una buena respuesta a la quimioterapia.

Decisiones de tratamiento guiadas por TEP-FDG

La TEP-FDG se realiza de forma rutinaria al finalizar la quimioinmunoterapia en el LMBCP para evaluar el estado de remisión. Los pacientes con una TEP negativa al final del tratamiento, definida por lo general como una puntuación de Deauville de 1 a 3, tienen mejores resultados en comparación con aquellos con una TEP positiva, con tasas de supervivencia sin progresión a cinco años de 99 y 68%, respectivamente (p<0,001).

Más recientemente, la TEP-FDG se ha utilizado para identificar a los pacientes en los que la RT se puede omitir de forma segura, y la investigación ha demostrado que los pacientes con una TEP negativa al final del tratamiento que recibieron RT consolidativa tuvieron resultados similares a aquellos con una exploración positiva que no recibieron más terapia.

Los estudios futuros que evalúan la función predictiva de la FDG-PET en la PMCBL también pueden incluir parámetros más allá de la puntuación de Deauville, como glucólisis total de la lesión, volumen tumoral metabólico y heterogeneidad metabólica.

Seguimiento del caso 1: Radiación consolidativa en LMBCP

Una vez confirmado el diagnóstico de LMBCP, la paciente inicia el tratamiento con DA-EPOCH-R. Su curso de tratamiento es notable para una trombosis venosa profunda de las extremidades superiores durante el ciclo 1, para lo cual se le coloca enoxaparina, y neutropenia febril sin complicaciones después del ciclo 2. Continúa con DA-EPOCH-R por un total de seis ciclos. Aproximadamente seis semanas después, se somete a una nueva exploración PET/TC que muestra que la masa mediastínica ahora mide 6,3 cm × 1,7 cm y tiene un SUV de 4,0. Los módulos pulmonares se han resuelto. Se le asigna una puntuación de Deauville de 4. ¿Debería recibir más terapia?

Comentario sobre el caso 1: El enfoque óptimo para los pacientes con una TEP positiva al final de la terapia no está claro y presenta un desafío particular para los médicos, que deben equilibrar la maximización de la curación con la minimización de la toxicidad a largo plazo. Mi enfoque sería seguir de cerca con una PET FDG repetida en seis a ocho semanas sin tratamiento adicional. Si la lesión está aumentando de tamaño o en la captación de FDG en imágenes repetidas, consideraría una biopsia para determinar si el paciente tiene enfermedad refractaria primaria. Si la lesión mejora o no cambia en la repetición de imágenes, continuaría el seguimiento sin intervención.

Tratamiento del LMBCL en recaída o refractario

El LMBCL puede recaer o demostrar resistencia al tratamiento en forma temprana, con una mediana de tiempo hasta la progresión de ocho meses desde el diagnóstico; la mayoría de los casos se presentan durante el tratamiento o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización. En el momento de la recaída, la enfermedad puede hacer metástasis más allá del mediastino, incluso en sitios extraganglionares, como el hígado, el páncreas, el riñón y el sistema nervioso central.

Para pacientes que no han recibido RT previamente y tienen una enfermedad restringida al mediastino, la RT sola puede ser curativa. Para todos los demás, el tratamiento de la enfermedad recidivante o refractaria suele ser quimioterapia de dosis altas, con RT o sin ella, seguida de trasplante autólogo de células hematopoyéticas (TCAH). Los regímenes de tratamiento de segunda línea son similares a los que se usan en DLBCL e incluyen R-ICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino, fosfato de etopósido) y R-DHAP (rituximab, dexametasona, dosis altas de citarabina, cisplatino).

La enfermedad recidivante puede ser refractaria a la quimioterapia, y los desenlaces en tales casos son precarios. Para los pacientes con enfermedad sensible a la quimioterapia que se someten a TCAH, los desenlaces son más favorables y comparables a la recaída de DLBCL.

La inmunoterapia en tumores de LMBCP

Los tumores de LMBCP albergan numerosas alteraciones moleculares que pueden ser susceptibles de ser dirigidas con terapias nuevas.

En junio de 2018, los EE. La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a PD-1 para prevenir la interacción entre los ligandos PD-1 y PD-1, para pacientes adultos y pediátricos con LMBCP refractario o cuya enfermedad recayó después de recibir dos o más líneas de tratamiento previas. La decisión se basó en los resultados del ensayo KEYNOTE-170 de un solo grupo, en el que pembrolizumab intravenoso 200 mg cada tres semanas produjo una tasa de respuesta global de 45%, incluida una tasa de RC de 11%. Otros inhibidores de puntos de control están en estudio para el linfoma de células B, como el LMBCP.

Las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19 han demostrado actividad en linfomas de células B CD19 positivos y pueden ser una terapia emergente para el LMBCP.

Caso 2: Tratamiento de LMBCP recidivante / Refractario

Una mujer de 20 años de edad se presenta en el departamento de emergencias con un historial de tos de tres semanas y un historial de una semana de un «bulto» que sobresale de la pared torácica izquierda. La PET / TC revela una masa mediastínica anterior y ganglios linfáticos infraclaviculares izquierdos y subpectorales izquierdos. Una biopsia de la masa es consistente con LMBCP. Se la trata con seis ciclos de DA-EPOCH-R y su exploración PET/TC al final del tratamiento muestra una disminución en el tamaño y la captación de FDG de la masa mediastínica (puntuación de Deauville = 3). Los ganglios linfáticos infraclaviculares y subpectorales se han resuelto. No recibe RT.

Cuatro meses después desarrolla fiebre y tos. Una exploración por PET/TC revela un aumento en el tamaño y la captación de FDG de la masa mediastínica, múltiples nódulos pulmonares bilaterales nuevos y una lesión ávida de PET en la cabeza del páncreas. Una biopsia de la masa mediastínica confirma la recaída del LMBCP.

Comentario sobre el Caso 2: Este paciente desarrolló una recaída de LMBCP poco después de completar el tratamiento y presentó enfermedad diseminada. Este patrón es común en los casos de LMBCP recidivante o refractario y requiere terapia agresiva dado el pronóstico precario. Mi enfoque para esta paciente sería una terapia de dosis altas para tratar de inducir la remisión si demuestra una enfermedad sensible a la quimioterapia, seguida de AHCT.

En este caso, debido a que el paciente no recibió RT con la terapia inicial, se podría considerar la RT antes o después de la TCAH. Uso R-ICE como terapia de inducción de segunda línea. Para los pacientes que no responden a la terapia de segunda línea, consideraría ofrecer un ensayo clínico de un agente nuevo, priorizando los inhibidores de puntos de control o la terapia de células T CAR CD19, dados los alentadores resultados preliminares.

Direcciones futuras

Las características clínicas y biológicas únicas del LMBCM justifican un enfoque de tratamiento distinto de otros subtipos de LNH de células B. No hay un estándar de atención para el tratamiento inicial, aunque la mayoría de los grupos usan un régimen de quimioinmunoterapia que consiste en rituximab y una antraciclina. La función de las exploraciones PET-FDG al final de la terapia para guiar las decisiones de terapia consolidativa todavía está bajo investigación. Los fármacos nuevos, como el pembrolizumab, pueden beneficiar a las personas con enfermedad resistente al tratamiento y, en última instancia, se pueden usar en el tratamiento inicial para mejorar las tasas de respuesta inicial. Debido a que el LMBCP se presenta predominantemente en la población AYA, la colaboración entre grupos pediátricos y adultos puede ayudar a avanzar en los desenlaces de este subtipo poco frecuente de LNH.