Hipótesis y objetivos de la investigación: El objetivo final de esta investigación es determinar si el tratamiento temprano con amitriptilina puede prevenir el desarrollo de dolor de cabeza crónico después de una lesión cerebral traumática. Esta propuesta es un trabajo preliminar que dará alguna indicación del efecto de la amitriptilina y proporcionará la información necesaria para diseñar un estudio definitivo de la eficacia de la amitriptilina para la prevención de la cefalea postraumática crónica.

El objetivo específico 1 es realizar un estudio abierto de dos brazos para examinar el efecto del tratamiento preventivo con amitriptilina en la frecuencia y gravedad de la cefalea después de una lesión cerebral traumática leve en comparación con el observado en nuestro estudio observacional sobre la historia natural de la cefalea después de una lesión cerebral traumática leve.

El objetivo específico 2 es recopilar los datos necesarios para el diseño de un estudio de fase III, incluida una estimación del tamaño del efecto, la variabilidad en el número de días de cefalea en aquellos con ICT leve y determinar una fecha de inicio deseable para el tratamiento preventivo (p. ej., semana 1 o mes 1 después de la lesión).

El objetivo específico 3 es examinar la viabilidad del uso diario de cefaleas en individuos con TCE leve.

El objetivo específico 4 es establecer la seguridad y tolerabilidad de la amitriptilina para la prevención del dolor de cabeza después de una lesión cerebral traumática leve.

Hipótesis: El tratamiento preventivo de los dolores de cabeza tempranos con amitriptilina después de una lesión cerebral traumática leve resulta en una disminución de la prevalencia de dolores de cabeza recurrentes (porcentaje de participantes que tienen al menos 1 dolor de cabeza/semana) y dolores de cabeza intensos (porcentaje de participantes que tienen dolores de cabeza con un dolor promedio de 5 o más) a los tres meses en comparación con la frecuencia y la gravedad de los dolores de cabeza en los que se les siguió en el estudio de historia natural que recibieron atención habitual.

Recopilación de datos y medidas: La recopilación de datos se realizará en el momento de la inscripción, en cada visita a la clínica y en el Día 180. Un examinador ciego a la asignación de grupo administrará todas las medidas en la Visita Clínica 1, ya que la cognición se comparará entre los grupos en ese momento; otros puntos de evaluación no se cegarán.

Medida del resultado primario: Frecuencia y gravedad de los dolores de cabeza a los 90 días después del inicio del estudio.

Medidas Secundarias: Las medidas secundarias son el Inventario Breve del Dolor, la Escala Analógica del Dolor, los Sitios de Dolor, la Prueba de Impacto del Dolor de Cabeza-6 (HIT-6), el Índice de Gravedad del Insomnio (SI), el Cuestionario de Salud del Paciente-9 (PHQ-9), la Escala de Ítems de Trastorno de Ansiedad General – 7 (GAD-7), la Prueba de Identificación de Trastornos por Consumo de Alcohol-Consumo (AUDIT-C), el Cuestionario de Síntomas Posconmoción de Rivermead (RPQ), el EuroQol, el Formulario Corto de Encuesta de Salud-12® (SF-12) y la Escala de Satisfacción con la Vida. Se harán preguntas sobre el consumo de cafeína y drogas que modelarán las preguntas de AUDITORÍA. Se obtendrán medidas adicionales al inicio para caracterizar el tipo y la gravedad de la lesión, el uso de medicamentos y los trastornos concomitantes.

Diario de cefaleas: Se le pedirá al sujeto que complete un diario de cefaleas todos los días durante el estudio para evaluar la frecuencia y gravedad del dolor de cabeza, así como una caracterización simple del dolor de cabeza.

Inscripción y aleatorización: Se obtendrá el consentimiento informado del participante aprobado por la División de Sujetos Humanos de la Universidad de Washington. Los sujetos serán aleatorizados en uno de dos grupos (Grupo 1: inicio temprano vs.Grupo 2: inicio retrasado) utilizando una aleatorización bloqueada computarizada, estratificada según la gravedad de la cefalea (gravedad promedio de <4 vs. >5).

Ajustes de administración y dosificación de medicamentos: El medicamento del estudio, amitriptilina, se dispensará en recipientes de medicamentos claramente marcados con la dosis y las instrucciones para tomar diariamente a la hora de acostarse (recipientes separados para 10 mg, 25 mg y 50 mg). Una vez aleatorizados, los participantes del Grupo 1 comenzarán a tomar una cápsula de 10 mg cada noche. La dosis se ajustará hacia arriba a 25 mg diarios durante la semana 2 hasta un máximo de 50 mg diarios en la Semana 3. Los participantes del Grupo 2 serán evaluados en la Visita Clínica 1 (Día 30) para el dolor de cabeza actual. Si el participante ha seguido teniendo dolores de cabeza (nuevos o peores que antes de la lesión), tendrá el mismo horario de aumento cuando se inicie el medicamento del estudio en el Día 30. Las personas del grupo 2 que no tienen dolores de cabeza en el día 30 serán seguidas por teléfono y con diarios de dolor de cabeza durante todo el estudio, incluidos los resultados. Si los efectos secundarios percibidos del medicamento del estudio son intolerables en cualquier momento durante el estudio, se pedirá a los sujetos que reduzcan la dosis a media píldora hasta que llegue una nueva receta. Si los efectos secundarios siguen siendo intolerables después de 3 días con la dosis más baja, se interrumpirá el tratamiento con el fármaco del estudio, pero se le seguirá en el estudio. Independientemente de la dosis, el programa de visitas y pruebas continuará. Los participantes podrán usar medicamentos de rescate según sea necesario para el dolor de cabeza.

Cumplimiento: Cada dosis estará en un recipiente de pastillas separado y claramente marcado. El cumplimiento se evaluará durante las llamadas telefónicas de seguimiento semanales y en las visitas clínicas de seguimiento. Se realizarán recuentos de píldoras en cada visita. Se considerará un cumplimiento adecuado del 80% del consumo de medicamentos.

Horario de visitas: Visita Hospitalaria de Referencia. Las medidas administradas incluirán un formulario de historial médico provisional (diagnósticos, medicamentos actuales), encuesta de dolor de cabeza, medidas para el dolor, HIT-6, PHQ-9 ,SI, RPQ y SF-12. Después de completar las evaluaciones de referencia, el asistente de investigación instruirá al participante en el uso de un diario diario de dolor de cabeza. El asistente de investigación distribuirá el medicamento del estudio etiquetado a cada participante del Grupo 1 e instruirá sobre su uso. A los participantes se les dará un programa para aumentar la dosis semanalmente. Se les pedirá a los sujetos que guarden sus recipientes de pastillas para entregar en la próxima visita a la clínica.

Llamadas telefónicas de seguimiento 1-9 (entre visitas a la clínica). El asistente de investigación se pondrá en contacto con el participante semanalmente (Llamadas Telefónicas de Seguimiento 1, 2, 3) después de la inscripción para verificar la finalización del diario de dolor de cabeza y confirmar la frecuencia y gravedad de los dolores de cabeza durante la semana anterior, estudiar el uso de drogas y el uso de medicamentos de rescate. En el caso de efectos adversos que son molestos para el paciente (por ejemplo, sedación leve, boca seca, estreñimiento), la dosis se reducirá en un nivel de dosis o en ½ pastilla por día.

Visita clínica 1 (Día 30). Para todos los participantes en esta visita, se obtendrán signos vitales. Se recogerán envases de medicamentos del Grupo 1 y se recogerán diarios de dolor de cabeza de todos los sujetos. Las medidas administradas en esta visita incluirán un formulario de historia clínica provisional (nuevos diagnósticos, cambios en los medicamentos), encuesta de dolor de cabeza, medidas para el dolor, HIT-6, PHQ-9 ,SI, RPQ y SF-12. Las pruebas neuropsicológicas se realizarán solo en esta visita. Para el Grupo 1, si la dosis se redujo como consecuencia de acontecimientos adversos menores en el ínterin, uno de los médicos del estudio se reunirá con el participante para decidir si mantener una dosis más baja o realizar un segundo ensayo para volver a una dosis más alta del fármaco del estudio. El suministro de medicamentos de estudio para el segundo mes se distribuirá en esta visita. Para los participantes del Grupo 2 con dolor de cabeza, se distribuirán medicamentos para el primer mes de tratamiento junto con un programa de aumento.

Visita clínica 2 (Día 60). Se obtendrán signos vitales. Se recogerán envases de medicamentos y diarios de dolor de cabeza de todos los sujetos. Las medidas administradas en esta visita incluirán un formulario de historia clínica provisional (nuevos diagnósticos, cambios en los medicamentos), encuesta de dolor de cabeza, medidas para el dolor, HIT-6, PHQ-9 ,SI, RPQ y SF-12. Si la dosis disminuyó como consecuencia de acontecimientos adversos menores, uno de los médicos del estudio se reunirá con el participante para decidir si desea mantener una dosis más baja o realizar un segundo ensayo para volver a una dosis más alta del fármaco del estudio. El suministro de medicamentos para el estudio del último mes se distribuirá en esta visita.

Visita clínica 3 (Día 90). Esta será la última visita de los sujetos. Se obtendrán signos vitales. Se recogerán envases de medicamentos y diarios de dolor de cabeza de todos los sujetos. Las medidas administradas en esta visita incluirán un formulario de historia clínica provisional (nuevos diagnósticos, cambios en los medicamentos), encuesta de dolor de cabeza, medidas para el dolor, HIT-6, PHQ-9 ,SI, RPQ y SF-12.

Llamada de Seguimiento telefónica 10. El asistente de investigación llamará al sujeto el día 180 para administrar la encuesta de dolor de cabeza (que incluye el HIT-6) y registrar solo los medicamentos actuales.

Retirada del sujeto: Los sujetos pueden ser suspendidos del medicamento del estudio a petición suya o si el sujeto experimenta un efecto adverso suficiente para justificar la retirada del medicamento del estudio, En caso de interrupción, se registrará el motivo de la retirada y se pedirá al sujeto que continúe monitorizando sus dolores de cabeza con el uso del diario de dolores de cabeza.

Tamaño de la muestra del estudio de análisis de datos y Justificación: En un estudio observacional reciente, los investigadores observaron que de las personas con dolores de cabeza nuevos o peores en la evaluación inicial después de una lesión cerebral traumática leve, el 35% tenía 1 o más dolores de cabeza por semana a los 3 meses y una fracción similar tenía una intensidad promedio de dolor de cabeza de 6 o más en una escala de 0 (sin dolor) a 10 (peor dolor imaginable). Los dos puntos finales del estudio son: 1) reducción en el porcentaje de personas con dolores de cabeza iniciales que tienen uno o más dolores de cabeza por semana a los 3 meses; y 2) la reducción en el porcentaje de personas con dolores de cabeza iniciales que experimentan una intensidad de dolor de cabeza de 6 o más en una escala de 0 a 10 a los 3 meses. Será necesario hacer un seguimiento de 65 casos a 3 meses para tener un 80% de poder para rechazar la hipótesis nula de una tasa de cefalea del 35% si la amitriptilina tomada como prevención produce un 21% de sujetos que tienen 1 o más cefaleas por semana (una reducción del 40% en el porcentaje de personas con cefaleas frecuentes a los 3 meses). Se necesitan cifras similares para confirmar una reducción similar en el porcentaje de participantes con dolores de cabeza intensos (dolor promedio de 6 o más). Estos se basan en un nivel de significación de 1 cara de 0,05. Teniendo en cuenta hasta un 10% de deserción (7 sujetos), los investigadores reclutarán y aleatorizarán a 72 participantes. De acuerdo con el estudio de historia natural previo, los investigadores esperan que alrededor de 104 casos por año tengan dolores de cabeza nuevos o peores en la evaluación inicial. Los investigadores esperan que el 60% cumpla con los criterios de elegibilidad y el 60% de ellos consienta en participar, lo que arroja 37 casos por año para aleatorizar.

Objetivo 1. El análisis primario por intención de tratar determinará la proporción de participantes con dolores de cabeza frecuentes (1 o más por semana) o intensos (con un dolor promedio de 6 o más) que combinan ambos brazos a los 3 meses. Cada una de estas proporciones se comparará con la tasa de cada una registrada en nuestro estudio observacional utilizando una aproximación normal al binomio (prueba de chi cuadrado unilateral). En el estudio observacional anterior, los investigadores observaron un 35% con al menos 1 cefalea por semana y un 36% con cefaleas con un dolor promedio de al menos 6 en una escala de 0 a 10. Se utilizará un nivel de significación unilateral de 0,05. Los investigadores también examinarán la evidencia de cualquier beneficio diferencial de la amitriptilina iniciada al inicio o 1 mes para ayudar a decidir cuál usar para el ensayo de fase III si este piloto sugiere que vale la pena.

Objetivo 2. Se utilizarán estadísticas descriptivas (medias, desviaciones estándar, proporciones) para ayudar en la planificación del ensayo de fase II.

Objetivo 3 (viabilidad del uso de un diario de dolor de cabeza). Esto se abordará examinando el número de participantes que no usan su diario en absoluto, que tienen más del 10% de datos faltantes o que reportan valores diferentes en las llamadas telefónicas de los que se muestran en el diario. Se estudiarán diferentes modos de completar el diario (papel, teléfono inteligente o aplicación web) para ver si alguno es más fácil de usar para esta población.

Objetivo 4. Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir la ocurrencia de eventos adversos. Los investigadores estimarán el impacto de la amitriptilina en la cognición comparando el rendimiento neuropsicológico a 1 mes de aquellos que comenzaron a tomar el medicamento al inicio del estudio con aquellos que comienzan el medicamento después de la evaluación de 1 mes. La diferencia media en cada prueba se calculará con un intervalo de confianza del 95%.